METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS

1. METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS NUCLEOTIDOS PURICOS BIOSINTEISIS NUCLEOTIDOS PIRIMIDINICOS DEGRADACION

2. QUE SON LOS NUCLEOTIDOS Y CUAL ES SU IMPORTANCIA?? • UNIDAD ESTRUCTURAL DE LOS ACIDOS NUCLEICOS • FUNCIONES COMO DADORES DE ENERGIA • REGULAN VIAS METABOLICAS • ACTUAN COMO SEGUNDOS MENSAJEROS MOLECULAS NITROGENADAS COMPLEJAS. CRECIMIENTO CELULAR DIFERENCIACION CELULAR

3. NUCLEOTIDOS BASE NITROGENADA AZUCAR PENTOSA GRUPO FOSFATO

4. BASES PURICAS Guanina Adenina

5. BASES PIRIMIDINICAS RNA Uracilo Citosina DNA RNA Timina DNA

6. AZUCAR PENTOSA RIBOSA • DESOXIRRIBOSA

7. NUCLEOSIDOS NUCLEOTIDOS AMP Adenosina Guanosina GMP

8. NUCLEOSIDOS NUCLEOTIDOS CMP Citidina Uridina UMP

9. Procedencia de los átomos del anillo de PURINA GLICINA Anillo de Purina CO2 ASPARTATO GLUTAMINA FORMIATO

10. BIOSINTESIS DE NOVONUCLEOTIDOS DE PURINA ATP Ribosa-5-fosfato pirofosfoquinasa H OH 5-Fosfo-a-D-Ribosil-1-pirofosfato ( PRPP ) a-D-Ribosa-5-fosfato AMP

11. Formación de 5-Fosfo-b-ribosilamina Glutamina Glutamato Mg+ NH2 Amido fosforribosil transferasa 5-Fosfo-b-D-ribosilamina (PRA) PPi 5-Fosfo-a-D-Ribosil-1-pirofosfato ( PRPP ) H2O

12. Formación de IMP a partir de Fosforibosilamina • El IMP es el primer nucleótido que se forma en la vía de biosíntesis de novo de las purinas. • A partir de PRA se va sintetizando el anillo de IMP sobre el nitrógeno que proviene de Glutamina. • Desde PRA hasta IMP se gastan 4 ATP. • Interviene los aminoácidos Glicina, Glutamina (-NH2) y Aspartato (-NH2) y se libera Glutamato y Fumarato • Derivados del FH4 proveen grupos de 1 átomo de carbono. • Se incorpora un carbono proveniente de CO2

13. Adenilosuccinato sintetasa IMP IMP-Deshidrogenasa Ac. Xantílico (XMP) Ac.Adenilsuccínico GMP-Sintetasa Adenilosuccinato liasa GMP AMP

14. RESUMEN DE LA VIA DE BIFURCACION • El IMP se transforma en AMP por adición de un grupo amino en posición C=6 • El grupo amino de AMP proviene de Aspartato. • Los carbonos de Aspartato se liberan como fumarato • El IMP se transforma en GMP por adición de un grupo amino en posición C=2 • El grupo amino de GMP proviene de Glutamina • La glutamina cede el grupo amino liberándose glutamato.

15. RESUMEN DE LA BIOSINTESIS DE NUCLEOTIDOS PURICOS • SUSTRATO: a-D-ribosa-5-fosfato (V.PP) • AMINOACIDOS: Glutamina, Glicina, Aspartato • Productos secundarios: Fumarato y Glutamato • Derivados de FH4: N10formil FH4 • Dadores de Energía: ATP y GTP • Ingresa una molécula de CO2 y seproduce una de NADH

16. REGULACION DE LA BIOSINTESIS DE Nucleótidos Púricos a-D-ribosa-5-fosfato IMP GMP AMP IMP Ribosa-5-fosfato pirofosfoquinasa Adenilosuccinato sintetasa AMP IMP Des hidrogenasa GMP PRPP GMP AMP IMP Amido fosforribosil transferasa XMP Ac.Adenilsuccínico GMP AMP 5-Fosfo-b-D-ribosilamina (PRA) GDP ADP + GTP ATP

17. VIAS DE RECUPERACION • Las bases púricas libres se recuperan • Hipoxantina + PRPP IMP + PPi • Guanina + PRPP GMP + PPI • Adenina + PRPP AMP + PPi Hipoxantian-guanina fosforribosil transferasa (HGPRT) Adenosina fosforribosil transferasa (APRT)

18. DEGRADACION DE PURINAS- FORMACION DE ACIDO URICO Hipoxantina Xantina Oxidasa H2O + O2 H2O2 AMP H2O Pi desaminasa Nucleotidasa Guanina Adenosina Xantina H2O NH3 desaminasa H2O + O2 H2O2 Xantina Oxidasa Guanosina H2O Ribosa GMP Hipoxantina Acido Urico

19. Resumen de la degradación de bases púricas • Los mononucleótidos (AMP y GMP) deben perder el grupo fosfato, la ribosa y el grupo amino para formar Hipoxantina y Xantina respectivamente. • El producto final de la degradación es el ACIDO URICO • El ácido úrico es poco soluble y cuando aumenta su producción precipita (riñón, articulaciones) • El depósito de ácido úrico produce la GOTA • La dieta en estos casos debe ser pobre en: proteínas, vísceras, mollejas, espinaca, bajo consumo de alcohol, café, etc. • El fármaco Alopurinol inhibe la enzima Xantina oxidasa disminuyendo la producción de ácido úrico

20. BIOSINTESIS DE NUCLEOTIDOS PIRIMIDINICOS • Primero se sintetiza el anillo de pirimidina. • Requiere de Carbamil fosfato • Utiliza dos aminoácidos: Glutamina y Aspartato • Se sintetiza UTP y CTP • Actúa una proteína trifuncional: CAD

21. PROCEDENCIA DE LOS ATOMOS DEL ANILLO PIRIMIDINICO Citosina ASPARTATO CARBAMIL-P

22. BIOSINTESIS DE CARBAMILFOSFATO + HCO3 ATP Glutamina Carbamoil fosfato sintetasa II ADP O H2N-C-O-P + Glutamato Carbamil fosfato

23. BIOSINTESIS DE OROTATO . Dihidroorotato Deshidrogenas Carbamil fosfato Dihidroorotasa Orotato Aspartato L-Dihidro orotato N-Carbamil Aspartato ATCasa

24. PRPP Orotato Fosforribosil transferasa Ribosa-P Orotilidato (OMP) CTP OMP Descarboxilasa Citidilatosintetasa Glutamina UTP Quinasa Quinasa UMP Uridilato (UMP)

25. REGULACION DE LA ATCasa Velocidad de reacción Aspartato (mM)

26. Recuperación de Pirimidinas • Uridina + ATP UMP + ADP • Citidina + ATP CMP + ADP • Timidina + ATP TMP + ADP

27. Degradación de Bases Pirimidinicas Citidina Dihidrouracilo Uridina Citosina Ribosa-1-P Desoxiuridina Acido b-ureidopropionico Uracilo Desoxiribosa-1-P b-Alanina + NH3 + CO2 Dihidrouracilo

28. Degradación de Bases Pirimidínicas • Se forman compuestos muy solubles que pueden ser eliminados fácilmente. • Los productos de degradación son: CO2, NH4+, b-alanina y b-aminoisobutirato. • El b-aminoisobutirato puede degradarse a Succinil-CoA que puede ingresar al Ciclo de Krebs.

29. Biosintesis de desoxirribonucleotidos Base Tiorredoxina (SH2) NADP+ Ribonucleótido reductasa OH Tiorredoxina reductasa Base NADPH Tiorredoxina (S-S) + H+ H

30. BIOSINTESIS DE TMP CH3 Timidilato sintasa

31. USO DE FARMACOS CAPACES DE INHIBIR ENZIMAS IMPLICADAS EN EL METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS • ALOPURINOL: Inhibe la Xantina oxidasa (Inh. Suicida)- Tratamiento de la Gota • Azaserina: Inh. Glutamina aminotransferasa (Inh. Suicida)- Anticancerígeno • Fluoruracilo:FdUMP- Inh. Timidilato sintasa- Quimioterápico. • Metotrexato y Aminopterina: Dihidrofolato reductasa. Quimioterápico.