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口服抗凝药物出血风险及评估

口服抗凝药物出血风险及评估. 南昌大学第二附属医院心内科 程晓曙. 抗栓药物. 抗血小板药物 抗凝血酶药物 维生素K依赖性抗凝药物（VKAs） 香豆素类：华法林等 非维生素K依赖抗凝药物 达比加群、利伐沙班等 肝素类 普通肝素、低分子肝素 纤维蛋白溶解药物. 口服抗凝药物（OAC）. 维生素K依赖性抗凝药物（VKAs） 香豆素类：华法林 非维生素K依赖抗凝药物 达比加群、利伐沙班等沙班类药物等. OAC所致出血. 是抗凝治疗主要并发症 不同临床研究的主要出血事件率均不同 与以下因素有关 纳入人群不同 出血评级标准不同. OAC所致出血事件评级.

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口服抗凝药物出血风险及评估

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Presentation Transcript

  1. 口服抗凝药物出血风险及评估 南昌大学第二附属医院心内科 程晓曙

  2. 抗栓药物 • 抗血小板药物 • 抗凝血酶药物 • 维生素K依赖性抗凝药物（VKAs） • 香豆素类：华法林等 • 非维生素K依赖抗凝药物 • 达比加群、利伐沙班等 • 肝素类 • 普通肝素、低分子肝素 • 纤维蛋白溶解药物

  3. 口服抗凝药物（OAC） • 维生素K依赖性抗凝药物（VKAs） • 香豆素类：华法林 • 非维生素K依赖抗凝药物 • 达比加群、利伐沙班等沙班类药物等

  4. OAC所致出血 • 是抗凝治疗主要并发症 • 不同临床研究的主要出血事件率均不同 与以下因素有关 • 纳入人群不同 • 出血评级标准不同

  5. OAC所致出血事件评级

  6. ISTH大出血事件定义 • 大出血（非手术患者） • 致命性出血 • 症状性出血，如脑、脊髓、腹膜后, 眼内、心包、关节或肌肉出血所致骨筋膜综合征 • 出血导致血红蛋白下降20g/L • 需输注2个单位以上全血或红细胞悬液

  7. 目前倾向使用评级方法 • 影响临床后果的大出血事件 • 致死或危及生命的出血 • 需外科或药物治疗干预方可停止的出血 • 可导致永久症状性脏器损害 • 导致抗栓治疗永久改变的出血事件 • 不影响临床后果的大出血事件 • 需停止抗凝治疗 • 或需改变治疗方案 • 小出血事件

  8. 有关OAC所致出血的临床研究

  9. 随机对照临床试验 • 较临床实际出血发生率低 • 高选择性低风险人群 • 良好的治疗依从性 • 更年轻 • 合并症更少 • 更少的伴随用药

  10. 回顾性观察研究 • 较临床试验出血发生率高 • 为探讨治疗安全性提供更可靠的数据 • 真实世界数据，更准确 • 尤其是其包括了 • 前瞻性非筛选患者的研究 • 首次服用抗栓治疗药物的患者

  11. 维生素K拮抗剂所致出血并发症

  12. underdose underdose overdose overdose complications complications less effective less effective Narrow therapeutic range drugs

  13. 1、VKA治疗出血发生率 • 前瞻性研究 • 致命性大出血：0.1-1.0%（人/年） • 主要出血事件：0.5–6.5%（人/年） • 小出血事件：6.2–21.8%（人/年）

  14. 1、VKA治疗出血发生率 • 国外专业抗凝门诊 • 致命性大出血：0-0.25%（人/年） • 主要出血事件：0.32–2.1%（人/年） Fanikos J, et al. Am J Cardiol 2005; 96: 595–598.

  15. 1、VKA治疗出血发生率 • VTE抗凝治疗meta分析数据 • 主要出血事件发生率高达13.4% • 其中颅内出血1.15%. 更接近临床真实 Linkins LA, et al. Ann Intern Med 2003; 139: 893–900.

  16. 2、危险因素 • 患者因素 • 治疗相关性因素

  17. 2、危险因素---患者因素 • 基因多态性 • 年龄 • 脑卒中史 • 出血病史 • 贫血 • 合并症 • 尤其是高血压、肾功能不全、肝脏疾病 • 伴随用药 • 抗血小板药物 • NSAIDs • 其他影响抗凝活性的药物

  18. 2、危险因素---治疗相关性因素 • 治疗相关性危险因素 • 抗凝治疗力度 • 监测的水平及质量

  19. 危险因素1-----基因多态性 • 基因多态性（SNP） • 维生素K环氧物还原酶亚单位（VKORC1) • 细胞色素P-450-2C9酶（CYP2C9） • 其他：IX因子前肽基因

  20. Warfarin Epoxide Reductase  -Carboxylase (GGCX) CYP2C9 Inactivation Pharmacokinetic Warfarin inhibits the vitamin K cycle VKORC Vitamin K-dependent clotting factors (FII, FVII, FIX, FX, Protein C/S/Z)

  21. (VKORC1) Epoxide Reductase New Target Protein for Warfarin  -Carboxylase (GGCX) Clotting Factors (FII, FVII, FIX, FX, Protein C/S/Z) 5 kb - chr 16 Rost et al. & Li, et al., Nature (2004)

  22. VKORC1基因突变 • 导致其活性减少50% • VKAs剂量应减少

  23. VKORC1 clade diplotypes show a strong association with warfarin dose Low High

  24. VKORC1 Confirmed in Studies (6484) (9041) D’Andrea, et al., Blood (2005) 21% - CYP2C9 - *2/*3 13% - VKORC1 - 6484 n = 147

  25. CYP2C9 • 负责调节华法林S异构体代谢清除 • 基因变异型CYP2C9*2和CYP2C9*3 • 减少华法林的代谢，从而导致高VKAs敏感性 • 与非携带者相比 • 达标时间显著更晚 • 出现INR值>5风险显著增加 Meckley LM, et al. Thromb Hae- most 2008; 100: 229–239.

  26. CYP2C9-WT ~90 days CYP2C9-Variant ~180 days TIME TO STABLE ANTICOAGULATION *2 or *3 carriers take longer to reach stable anticoagulation Effect of CYP2C9 Genotype on Anticoagulation-Related Outcomes WARFARIN MAINTENANCE DOSE N127 28 18 4 5 3 - Variant alleles have significant clinical impact - Still large variability in warfarin dose (15-fold) in *1/*1 “controls”? Higashi et al., JAMA 2002

  27. 华法林起始用量公式： • 首先基于VKORC1和CYP2C9基因型 • 其次：年龄和身高 Sconce EA, et al. Blood 2005; 106: 2329–2333.

  28. Future Studies: Other Warfarin Candidate Genes 25 genes ~200 informative SNPs

  29. Effect of Genotyping Warfarin Patients on Outcomes:Results from The National Community-based Medco-Mayo Warfarin Effectiveness Study (MM-WES) Robert S Epstein MD MS, Thomas P. Moyer PhD, Ronald E. Aubert PhD, Dennis J. O’Kane PhD, Fang Xia PhD, Robert R. Verbrugge PhD, Brian F. Gage MD MS, J. Russell Teagarden DMH, RPh Medco Health Solutions, Franklin Lakes, NJ;Mayo Clinic, Rochester, MN;Washington University, St Louis MO Funding sources: Medco Health Solutions, Mayo Clinic Center for Individualized Therapy Manuscript is “in press” in Journal of American College of Cardiology

  30. Study question: Does use of CYP2C9/VKORC1 testing reduce the risk of hospitalization during the first 6 months of warfarin treatment?

  31. Results: Six month hospitalization rates>=1 hospitalization per 100 patients/6months Historical control (n=2688) Intervention group (n=896) All cause Bleed or thromboembolism Intention to treat (ITT) p-value <0.001 0.039 Genotyping associated with 28% decrease in all-cause hospitalizations and 27% decrease in bleed or thrombo-emboli

  32. Results: All-cause hospitalization rateIntention-to-treat analyses All cause HR: 0.69 (CI: 0.58, 0.82) P<0.001 Controlled for age, comorbid conditions, drugs, propensity score, indications, prior GI bleed or VTE, history of prior hospitalization

  33. Results: Hospitalization rate for bleed / thrombo-embolism. Intention-to-treat analysis. Bleed or thromboembolism HR: 0.72 (CI: 0.53, 0.97) P=0.029 Controlled for age, comorbid conditions, drugs, propensity score, indications, prior GI bleed or VTE, history of prior hospitalization

  34. 危险因素2-----年龄 • 大多数研究表明 • 老年人出血风险更高 • 新近研究表明 • >=69岁老年患者 • 大出血事件为3.2%（人/年） • 致命出血事件为0.64%（人/年） • <=40岁患者 • 大出血事件为0.6%（人/年） • 致命出血事件为0.12%（人/年） Keeling D. Blood Rev 2006; 20:173–178.

  35. 危险因素2-----年龄 • 老年人颅内出血（ICH）机率显著增加 • 0.2-1.0%（人/年） • 大型前瞻性多中心对照研究 • >75岁 • 大出血2.1%（人/年） • 致命出血6例,均为颅内出血 • <70岁 • 大出血1.1%（人/年） • 致命出血1例,为颅内出血 Shorr RI, et al. Arch In- tern Med 1993; 153: 1665–1670.

  36. 危险因素2-----年龄 与70-74岁者比较，>85岁老年ICH相对危险度明显升高 Fang MC, et al. Ann Intern Med 2004; 141:745–752.

  37. 危险因素2-----年龄 老年人出血风险更大的原因 • 常合并其他疾病 • 消化道系统疾病 • 肠憩室、恶性肿瘤、血管发育不良和其他变异 • 脑血管病变 • 脑白质疏松和血管淀粉样变等易造成ICH的基础条件 • 更多使用与华法令发生相互作用药物

  38. 危险因素2-----年龄 • 老年人VKAs剂量应更低 • 起始剂量 • 国外：常规：5mg，老年：3-4mg • 中国：常规：3mg，老年：2mg

  39. 危险因素3-----治疗适应证 脑血管及其他动脉性疾病者抗凝治疗 • 出血风险更高 • 如：动脉源性缺血性脑卒中 • 大出血发生率较高(3.9% pt/y), • 多为治疗首月的老年患者 • 抗凝治疗应认真权衡利弊 Dahl T, et al. J Intern Med , 1995;237: 323–329.

  40. 危险因素3-----治疗适应证 • 更多新近研究 • 实际临床这些病人大出血的发生率并不高 • 可能这些病人抗凝剂量相对更少 Dahl T, et al. J Intern Med , 2008;237: 323–329.

  41. 危险因素4-----伴发症 抗凝之初或期间伴发症 • 胃肠道出血：是 • 无出血史的消化性溃疡：非危险因素 • 癌症者：治疗VE时 • 更高的出血 • 更高的治疗失败率

  42. 危险因素5-----伴随用药 • 与ASA联用 • 大出血的相对风险增加（分别为2.4和2.5） • 与ASA and/or 氯吡格雷联用 • 进一步增加上消化道出血风险 • 与NSAIDs联用 • 胃肠道出血而住院的机率显著增加

  43. 危险因素6-----出血部位相关的脏器损伤 • 已知/潜在脏器损伤为危险因素之一 • 抗凝治疗源性出血最常部位 • 胃肠道 • 泌尿生殖系统 • 疏松组织 • 大出血患者 • 42%发现重要脏器可治性损伤 • 17%因出血事件使这些损伤得以发现（特别是胃肠道或泌尿道） • INR未达标时发生大出血更易发现未知的损伤。 Landefeld CS, et al. Am J Med 1989; 87: 153–159.

  44. 危险因素7-----种族 • 同样抗凝强度颅内出血机率 • 亚洲人>>白人 • 亚洲人群临床资料少 • 日本小规模房颤二级预防研究 • 低强度抗凝（INR1.5-2.1）比传统强度（INR 2.2~3.5）颅内出血发生率低 • 但该研究未入选预期样本量的患者 • 且对照组抗凝强度高于目前推荐强度 Hiroshi INOUE, et al. Internal Medicine, 2004,43:528.

  45. 危险因素7-----种族 • 香港一项前瞻性队列研究 • INR1.8-2.4出血和血栓发生率最低 • 胡大一等中国规模最大随机对照研究 • 华法林（INR 2-3）与ASA150-160 mg相比，主要终点事件相对风险降低54% • INR达标所需华法林平均剂量较低（3 mg/d）

  46. 危险因素8-----抗凝强度 抗凝治疗强度与出血风险明显相关 但与INR2.0以下者比较，INR2.0-3.0未增加ICH风险 Fang MC, et al. Ann Intern Med 2004; 141:745–752.

  47. 危险因素8-----抗凝强度 • 出血可发生在INR达标甚至低于达标值时 • INR2-2.9出血风险最小（4.8%pt/y） • INR>4.5出血风险明显增加 Fang MC, et al. Ann Intern Med 2004; 141:745–752.

  48. 危险因素9-----抗凝治疗时间 • 出血发生率最高 • VKA治疗早期，尤其前90天内 • 早期治疗所致出血的几个因素 • 抗凝治疗能暴露潜在的脏器损伤 • 早期治疗剂量未能固定

  49. 危险因素10-----抗凝治疗管理水平 • 患者知识水平 • 患者依从性 • 国外的专业抗凝门诊模式 • 计算机辅助剂量管理系统 • 抗凝知识教育普及

  50. 出血风险及并发症处理

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