HEPATİT VİRUSLARI VE ENFEKSİYON OLUŞTURMA MEKANİZMALARI

1. HEPATİT VİRUSLARI VE ENFEKSİYON OLUŞTURMA MEKANİZMALARI Prof. Dr. Ömer POYRAZ

2. VİRAL HEPATİTLER • Çeşitli viruslar tarafından oluşturulur • Karaciğerin sistemik hastalıklarıdır • Asemptomatik, akut, kronik, öldürücü fulminan olabilir • Siroz ve karaciğer kanserine yol açabilir • Dünya nüfusunun çoğunluğu karşılaşır • Önemli halk sağlığı sorunudur

3. HEPATİT VİRUSLARI • Primer olarak karaciğeri etkilerler • Hedef organları karaciğerdir • Heterojen bir gruptur • Morfolojileri, vucuda giriş yolları, patogenezleri farklıdır • Hangi yolla vücuda girerse girsin kan yoluyla karaciğere ulaşırlar • Hepatit tablosuna yol açarlar • Diğer bazı viruslar komplikasyon olarak hepatit oluşturur

4. HEPATİT VİRUSLARI • İlk tanımlanan hepatit virüsleri Hepatit A ve Hepatit B virüsleridir. • Bu evirüslerin dışında bulunan ve hepatit oluşturan virüslere başlangıçta etkeni bilinmediği için non A ve non B hepatit virüsleri denilmiştir. • İlerleyen yıllarda non A ve non B hepatit etkeni olarak Hepatit C ve Hapatiti E virüsleri bulunmuştur. • Daha sonra hepatit F, Hepatit G, TTV ve SEN virüslerinin varlığından bahsedilmiştir. • Hepatit F virüsünün gerçek bir hepatit virüsü olmadığı anlaşılmıştır. • Diğer virüsler üzerindeki çalışmalar devam etmektedir.

5. Viral Hepatitler – Tarihsel Bakış Enterik yolla geçiş “İnfeksiyoz” (Fekal oral bulaşan) A E Viral hepatitler NANB Parenteral yolla geçiş B D C “Serum” (Kan yoluyla bulaşan) F, G, TTV SEN Virusu

6. HEPATİT A VİRUSU • A tipi hepatit, salgın sarılık, salgın hepatit hastalığının etkenidir • 1973 yılında Feinstone enfekte kişilerin dışkılarında virüsü elektron mikroskopu ile göstermiştir. • 1975 yılında Provost isimli araştırıcı virusun tüm özelliklerini belirlemiştir

7. Sınıflandırılması • Picornaviridae ailesi içinde yer alır • İlk önce Picornaviridae ailesinin enterovirus cinsi içerisinde sınıflandırılmıştır • Daha sonra enterovirüslerden farklı olduğu görülmüştür • Nukleotid ve amino asit dizileri farklı • Hücre kültüründe zor ürer • Sitopatik etki göstermez • Isı ve kimyasallara dirençli • Tek serotipi mevcut • Picornavirdae ailesinde Hepatovirus adında ayrı bir cins oluşturularak bu cins içinde sınıflandırılmıştır

8. Morfolojik Özellikleri • 27-30 nm çapında • İkozahedral simetrili • Küresel görünümde • Zarfsız • Düzlemsel tek iplikcikli RNA’ya sahip • RNA’nın bir ucunda Genomik Viral Protein (VPG) yer alır.

9. Antijenik Özellikleri ve Genotipleri • Farklı genotipleri bulunur • Tek bir serotipi vardır • İnsandan 4 farklı genotip izole edilmiştir • Maymunda 3 farklı genotip izole edilmiştir • En az 20 Hepatit A suşu var • Bunlar Avustralya, Costa Rica, New York, Kalifornia, Kuzey Afrika, Almanya, Çin suşları……olarak adlandırılır.

10. Doğal Replikasyon Özellikleri • Mide asiditesine ve pH’sına dayanıklıdır • Genelde periportal hepatositlerde replike olurlar • Diğer dokularda daha az replikasyon gösterirler • Reseptöre bağlı endositoz mekanizmasıyla hücre içine girer • Hepatositlerin itoplazmasında replike olurlar • Veziküller içinde safraya salınır

11. Deneysel Replikasyon Özellikleri • Marmoset maymuları ve şempazeler, goriller ve şebekler duyarlıdır • Civciv embryosu, Afrika yeşil maymun böbrek hücre kültürü, insan diploid akciğer hücre kültüründe üretilebilir • Yavaş üreme, CPE yapmama, çok sayıda hücre enfeksiyonu, hücrelerde persistan kalma özellikleri bulunur

12. Konak Dağılımı • En önemli rezervuarı insandır • Marmosetlerde, şempanzelerde, gorillerde, şebeklerde enfeksiyon yapabilir • Hayvanlardaki enfeksiyonlar sonucunda da antikor oluştururlar • Bu yüzden hayvanlar hepatit A virüsü için rezervuar olabilirler

13. Fiziksel ve Kimyasal Etkenlere Duyarlılıkları • Isıya daha dayanıklıdır • Kurumuş formları oda ısısında haftalarca canlı kalabilir • Kaynatma ile 5 dakikada ölür • Otoklavda 15-20 dakikada ölür • 600C’ye 10-12 saat dayanıklı • -200C’de yıllarca canlı kalır • Klora duyarlı • Tatlı su, kaynak suyu, deniz suyunda,istirdyede aylarca canlı kalabilir

14. Vücuda Giriş Yolları • Dışkıda bol miktarda virus bulunur • Klinik bulgulardan 2-3 hafta öncesinden 1-2 hafta sonrasına kadar dışkı ile dışarı atılır • Bulaşmaları • Besinler ve su yolu • Kişiden kişiye direkt indirekt temas • Parenteral yol • Prenatal yol • Cinsel ilişki • Tükrük ve nazofaringeal sekresyonlar • En önemli bulaş yolu su ve gıdalarla olan bulaştır

15. Patogenez • Ağız yoluyla vücuda girer • Başlangıçta boğaz mukozasında az miktarda çoğalır • Yutulmayla mide ve barsaklara ulaşır • Bağırsaklardan kana karışarak kan ile karaciğere ulaşır • Karaciğerede bol miktarda replike olur • Karaciğerde bol miktarda üreyen virüs safra yoluyla barsaklara ulaşır • Dışkıyla bol miktarda dışarı atılır

16. Klinik Formları • Kuluçka süresi ortalama 4 haftadır • Genelde 3 klinik form oluşur • Belirtisiz form : Yalnızca antikor pozitifliği ile anlaşılır. Hiçbir belirti görülmez. • Subklinik form : Antikor pozitifliği ve transaminaz yüksekliği görülür, fakat klinik bulgu saptanmaz. • Klinik Form : Antikor pozitifliği, transaminaz yüksekliği, klinik bulgular vardır.

17. Semptomlar • Halsizlik, yorgunluk, iştahsızlık • Ateş, karın ağrısı, bulantı, kusma • Sarılık, koyu renkli idrar, açık rekli dışkı • İshal veya kabızlık • Miyalji, artralji, kaşıntı • Sigaraya ve bazı yiyeceklere tiksinti • Hepatomegali, splenomegali • Semptomlar yaşla paralel olarak artış gösterir

18. Hepatit A Enfeksiyonunda Klinik Görünüm

19. Prognoz • Genellikle kendiliğinden iyileşir • Kronikleşme görülmez • Klinik iyileşme 1-8 hafta • Biyokimyasal iyileşme 3-16 hafta • Histolojik iyileşme 6-18 hafta • Nadiren komplikasyonlara yol açar

20. Komplikasyonları • Fulminan hepatit • Kolestaz • Üst gastrointestinal kanama • Trombositopenik purpura • Guillan Barr sendromu • Kırmızı hücre hiperplazisi • Otoimmun hemolitik anemi • Akut böbrek yetmezliği • Akut pankreatid • Diabetes mellitus

21. Fulminan Hepatit • Genelde sık görülmez • Karaciğerin ağır enfeksiyonu ve nekrozu ile karakterize tablodur • Genellikle ölümle sonuçlanır. • Görülme sıklığı %0.1-%0.2 • Yaşla birlikte artar • 45 yaş üzeri kişilerde % 2 dolayındadır • Kronik karaciğer hastalarında daha sık görülür

22. Laboratuvar Tanısı • Genellikle serolojik yöntemlerle olur • Dışkıda antijen araştırılabilir • Hücre kültüründe virus üretilebilir • Virüs üretimesi ve antijen araştırılması genellikle rutin tanıda kullanılmaz • Serolojik incelemede ELISA deneyi kullanılır • ELISA deneyi ile HAV IgG ve IgM antikorları araştırılır

23. Hepatit A Enfeksiyonu Tipik Serolojik Seyir Anti HAV IgG Klinik bulgular ve sarılık Krc enzimlerinde yükselme Kanda virus Titre ALT Dışkıda virus anti-HAV IgM 4 5 6 12 24 0 1 2 3 Temas sonrası aylar

24. Tedavi • Komplikasyonsuz olgular • Genelde hastaneye yatırılmaz • Aşırı fiziksel aktivitelerden kaçınma • Yağlı yiyecek ve içeceklerden kaçınma • Komplikasyonlu olgular • Hastaneye yatırılarak takip edilir • Destek tedavisi uygulanır

25. Epidemiyoloji • Virus dışkı ile atılıp ağız yoluyla bulaşır • Enfeksiyonun yaygınlığı sosyoekonomik düzey ve alt yapı ile yakından ilgilidir • Gelişmiş ülkelerde prevalans düşük, enfeksiyon geçirme yaşı daha yüksektir • Geri kalmış ülkelerde prevalans yüksek, enfeksiyon geçirme yaşı daha düşüktür • Çocukluk döneminde belirtisiz seyreder • Bu yüzden seropozitiflerde sarılık öyküsü % 5’tir • Yurdumuzda prevalans % 80 -90 dolayındadır. • Ülkemizde enfeksiyonların büyük çoğunluğu çocukluk döneminde geçirilmektedir.

27. Korunma • Bulaşım yollarının engellenmesi • Alt yapı yetersizliğinin giderilmesi • Hijyenik yaşama kurallarına uyma • El yıkama alışanlığının kazandırılması • Gıda işlerinde çalışanlşarın kontrolü • Aşı uygulaması ve pasif immünizasyon

28. Hepatit A Aşıları • Üç tip aşı bulunmaktadır • İnaktif aşılar • Attenüe aşılar • Kombine aşılar • Tek serotipi vardır • Genelde % 100 bağışıklık oluşturur • Bağışıklık süresi tam bilinmemektedir • En az 10-15 yıl olduğu düşünülmektedir

29. İnaktif Aşılar • Hücre kültüründe üretilen virus formalinle inaktive edilir • Çeşitli adjuvanlarla güçlendirilir • Viral partiküller ve kapsit antijenleri içerir • Genelde 6 ay ara ile iki doz önerilir • 0,1 ve 12. aylarda da yapılabilir • Daha çabuk bağışıklık oluşturur

30. Attenüe Aşılar • Hücre kültüründe çok sayıda pasaj ile elde edilir • Oral uygulandığında yeterli antikor oluşturmaz • Enjeksiyon yolu tercih edilir • Tek doz uygulama, maliyet düşüklüğü, uzun bağışıklık süresi avantajları var • İmmun globulinlerle yapıldığında aşının etkinliği azalır • Arada en az 3 ay olması gerekir

31. Kombine Aşılar • Hepatit A ve B kombinasyonu yapılır • İyi tolere edilir • Uygulanması kolaydır • Maliyeti daha düşüktür

32. Aşı Yapılması Önerilen Gruplar • Tüm bebeklerin aşılanması tartışmalıdır • Genelde seronegatif kişilere uygulanır • Endemik bölgelerde yaşayan yetişkinler • Gelişmekte olan ülkelere seyahat edecekler • Kronik karaciğer hastalığı olanlar • Hemofili hastaları • Uyuşturucu kullananlar • Zihinsel özürlüler • Kanalizasyon işçileri • Homoseksüeller

33. HEPATİT B VİRUSU • B tipi hepatit, serum hepatiti, uzun kuluçka süreli hepatit olarak adlandırılan hastalığın etkenidir. • Blumberg isimli araştırıcı ilk defa 1967’de Avustralyalı bir hasta serumundaAvustralya antijeni olarak adlandırdığı (HBsAg)’yi tanımlamıştır • Dane isimli araştırıcı ise 1970 yılında tam virus partikülünü tanımlamıştır • Hepadnaviridae ailesinde yer alır • Diğer virüslerden farklı olarak kanda tam ve eksik virus partikülleri halinde bulunur

34. Tam Virus Partikülleri • 42 nm çapındadır • Küresel görünümdedir • En dışta yüzey antijeni olan HBsAg kılıfı bulunur • HBsAg kılıfının altında HBcAg kor antijeni bulunur. • En iç kısımda ise DNA’dan oluşan genomik yapı yer alır • İç kısımda internal örtülü antijen olan HBeAg yer alır. • Virüse ait DNA polimeraz, protein kinaz enzimleri bulunur

35. Eksik Virus Partikülleri • Nukleokapsit içermeyen yüzey antijenleri yani HBsAg’lerdir • Kanda bol miktarda bulunurlar • Küresel ve ipliksi yapıda olabilirler • Hastalık yapma yeteneği bulunmaz • Vücuda girdiğinde antikor oluştururlar • Serumda saptanan HBsAg’lerin çoğu eksik partiküllerdir

36. Tam ve eksik virus partiküllerinin elektron mikroskoptaki görünümleri

37. Antijenik Özellikleri • HBsAg’de gruba özgül a ve tipe özgül d/y, w/r determinantları bulunur • Adw,ayw, adr, ayr antijenik tipleri var • w’nun w1,w2,w3,w4 alt determinantları • Bağışıklığı a determinantına karşı oluşan antikorlar sağlar • Alt tipler enfeksiyon kaynağını belirlemede önemli

38. Genomik Yapısı • Kısa ve uzun zincirlerden oluşur • Dört önemli gen bölgesi bulunur • S,C,P ve X gen bölgeleri • S geni HBsAg’yi kodlar • Pre S1 ve pre S2 bölgeleri C geni HBcAg’yi kodlar • P geni DNA polimerazı kodlar • X geni kapsit preoteinlerini kodlar

39. Fiziksel ve Kimyasal Etkenlere Duyarlılıkları • Yüksek ısıya dayanıklıdır • 600C’de 10 saat • Kaynatılmayla 1 dakika • Otoklavda 15-20 dakikada ölürler • % 70 etil alkol ile muamelede 2-3 dakika Sodyum klorid ile muamelede10 dakikada ölürler • 30-320C 6 ay , -200C yıllarca canlı kalabilir

40. HBV Genotipleri • Yedi genotipi bulunur • Genotip A,B,C,D,E,F,G • Gentip A : Kuzey Avrupa • Genotip B,C :Asya • Genotip D : Akdeniz ülkeleri • Genotip E : Afrika • Genotip F : Orta Amerika • Genotip G : Yeterli veri yoktur • Ülkemizde genotip D sık görülür

41. Bulaş Yolları • Kan ve kan ürünleri nakli • Kontamine cerrahi malzemeler ve enjektörler • Cinsel ilişki • Kan ve vücut sıvıları ile temas • Kanla kontamine olan eşyaların ortak kullanımı ile bulaşır

42. Patogenez • Hangi yolla vücuda girerse girsin virus kan dolaşımına karışır • Kandaki serum albuminlerine bağlanır • Oluşan kompleks virusu karaciğere taşır • Karaciğer hücrelerinde bol miktarda replike olur • Tam ve eksik partikülleri oluşur • Kan yoluyla vücuda yayılım gösterir • Tükrük, sperma, vaginal salgılar, anne sütü gibi vücut salgılarında bulunur • Virüs en yoğun kanda bulunur

43. Değişik Vücut Sıvılarında HBV Konsantrasyonu Yüksek Orta Düşük Kan Sperma İdrar Serum Vaginal salgı Dışkı Ter Yara eksudası Tükrük Göz yaşı Anne sütü

44. Replikasyon Özellikleri • Enfeksiyondan 3 gün sonra karaciğerde replikasyon başlar • Semptomların ortaya çıkışı 2-6 ay sonra olur • Süre kişinin direncine, alınan virus sayısına, giriş yoluna bağlıdır • CPE oluşturmadığı için semptomlar geç gelişir • Oluşan hasar hepatositlerin immun yıkımına bağlıdır • Yeterli immun yanıt gelişmezse sitoliz ve karaciğer harabiyeti olmaz • Bu durumda taşıyıcılık söz konusu olur

45. Virusa Karşı Oluşan İmmun Yanıt • Hücresel immünite ve yangı enfeksiyonun sonlanmasında önemlidir • Klinik belirtili akut enfeksiyonlar çabuk iyileşir • Karaciğer parankim dokusu kendini yeniler • Hafif seyirli olgularda kronikleşme fazladır • T hücre yetersizliği olanlarda inatçı enfeksiyon oluşumu sık görülür • Vücutta antijen antikor birleşimi immun kompleks oluşumuna yol açar. • Oluşan bu immun kompleksler ekstra hepatik bulgulara yol açar • Vaskulit, artralji, döküntü, böbrek problemleri gibi ekstra hepatik tablolar ortaya çıkar

47. Klinik Bulgular • Hepatit B virüsü ile enfekte kişilerde asemptomatik enfeksiyondan fulminan hepatite kadar varabilen semptomlar görülür • Virus ile temas edenlerin % 20’sinde akut enfeksiyon gelişir • % 80’inde klinik bulgu görülmez • Bu tür kişiler taramalarda antikor pozitifliği ile saptanır

49. Akut Enfeksiyonlarda Sepmptomlar • Bulantı, kusma, abdominal ağrı • Sarılık, koyu renkli idrar, açık renkli dışkı • Karaciğer enzimlerinde yükselme • Karaciğerde büyüme görülür. • Klinik bulgulu akut enfeksiyonlarda daha çabuk iyileşme olur

50. Kronik Enfeksiyonlar • HBsAg’nin 6 aydan uzun sürmesi kronikleşmeyi veya sağlıklı taşıyıcılığı gösterir • Hafif başlangıçlı vakalar daha yüksek oranda kronikleşir • İmmun sistemi yetersiz olanlarda ve bebeklerde sık görülür • Kronikleşme durumu : • Yenidoğanlarda % 90 • Bebeklerde % 50 • Çocuklarda % 20 • Erişkinlerde % 5 dolayındadır. • Kronikleşen olgularda herhangi bir klinik bulgu ve karaciğer enzimlerinde yükselme gözlenmezse sağlıklı taşıyıcılık söz konusu olur • Sağlıklı taşıyıcılık ve kronik hepatit ayrımı karaciğerin histolojik yapısı ile anlaşılır • Karaciğerde oluşan fibrozise göre sınıflandırma yapılır