הזדקנות

1. הזדקנות

2. הזדקנות – ירידה בפוריות והישרדות של האורגניזם עם הגיל הזדקנות: • אופיינית לכל המינים • מתרחשת לאחר גיל פוריות ההזדקנות איננה מחלה - אך היא מגבירה את הסיכוי של הפרט להיפגע ע"י מחלות.

3. שיאנית העולם – Jeanne Calment נפטרה בגיל 122 “If you want to live a long life, it helps to be born female “ Abbot A, Nature, 2004

4. “It also helps to be wealthy “ Abbot A, Nature, 2004

5. גורמי תמותה עיקריים בגיל מתקדם • מחלות לב וכלי דם • שבץ • סרטן גורמים פנימיים ולא חיצוניים.

6. מטרת מחקר הזדקנות לזהות תהליכים המובילים ליצירת נזק עם הגיל ולהבין איך הנזק נוצר התגלו כמה מסלולים משותפים למינים שונים שמוטציה בגן יחיד יכולה להאריך חיים באופן דרסטי (לדוגמה מוטנט ל-DAF-2 בסי-אלגנס מאריך את החיים פי 7). באילו מנגנונים מדובר? מסלולים מטבוליים: קיצוץ קלוריות מאריך חיים סיבה אפשרית: התאים עמידים יותר בפני stressואפופטוזיס- פחות מולקולות ROS (Reactive Oxygen Species)

7. July 2009, Science

8. דרך אחרת לחקור את תהליכי הזקנה: לחקור סינדרומים בהם רואים פנוטיפ של הזדקנות מואצת

9. HGPS – Hutchison-Gilford Progeria Syndrome - פרוג'ריה – "geras" – זקנה ביוונית - מחלה אוטוזומלית דומיננטית (כתוצאה ממוטציה ספוראדית de-novo ) • מאופיינת בהזדקנות מואצת: • איבוד שיער • עור מקומט • עיכוב גדילה • מחלות לב וכלי דם • דלקות פרקים • בעיות בעצמות • מתים בגיל 13~ מבעיות בכלי דם In-vitro- תאים של החולים מראים יכולת חלוקה מאוד מוגבלת (מהר מאוד עוברים senescence ומפסיקים להתחלק)

10. ילדי פרוג'ריה בת 6 בני 6 ו-15 אובחנוכמה מאות מקרים של חולים מאז התגלתה המחלה לפני יותר ממאה שנה (1 in 8 million chance)

11. UPD – Uniparental disomy- two copies; one parent The researchers hypothesized that Progeria is a recessive autosomal disorder- they looked at 403 polymorphic microsatellite and found that none were linked to a specific area. But they discovered UPD in chromosome 1 in two patients. Also, they discovered in another patient a 6Mb deletion and using additional 44 markers, they mapped the area to 4.82 Mb on the q arm of chromosome 1. There are ~80 gene in this area but lamin-A immediately drew their attention- why? פולימורפיזם: שונות בין האלל האמהי לאלל האבהי. שונות זו "נמדדת" ע"י בדיקה של סמנים פולימורפיים כגון מיקרו/מיני-סטליטים וכן SNPים.

12. פרוגריה נגרמת ע"י מוטציה ב-LmnA

13. גילוי המוטציה בגן המקודד ללמין A החוקרים ביצעו PCR ללמין A (דנ"א גנומי) של 23 חולים ושלחו את התוצרים לריצוף.

14. המוטציות ב-23 חולי פרוגריה C->T היא מוטציה שכיחה de-novo (אכונדרופלזיה) 1-18– GGTGGCG608G 19 – AGCGGCS608G 20 – AAGGAGK145E 21-22 – UPD 23 – חסר כאשר הסתכלו בתאים של חולים אלה וחיפשו אחרי המוטציה ראו שהם אינם נושאים את המוטציה ויש להם שני עותקים (זהים כי UPD)WT של הגן. ראו עותק אחד שגם הוא היה WT למה?

15. מוטציה 608G משנה שחבור של הגן פולימורפיזם בין האלל האמהי לאבהי (C או T).

16. המוטציה התרחשה de-novo אצל האב המוטציה נוצרה de-novo ואינה הורשה מאחד ההורים- אבל במיוזה של איזה הורה היא קרתה? הדרך לענות על כך- לבדוק סמנים פולימורפיים. מחפשים פולימורפיזם (אקסון 7 ו-10) בין האלל האבהי לאימהי (בעיתיות- לא תמיד יש- למה? ) בחמישה מקרים נמצא פולימורפיזם בין האלל האמהי לאבהי באקסונים 7 ו-10 שמאפשר לשאול האם הכרומוזום (גן) שנושא את המוטציה נושא סמן פולימורפי של האם או של האב רואים בכל חמשת המקרים שהגן שנושא את המוטציה מופיעים סמנים פולימורפים מהאב מסקנה: המוטציה התרחשה בגמטוגנזה הזכרית de-novo.

17. החסר ב-LmnAגורם לפגיעה בעיבוד של pre-laminA עקב החסר בגן ובחלבון אין חיתוך פרוטאוליטי של למין A ו ומתקבל חלבון מוטנטי הנושא את הקצה עם מוטיב ה-CaaX- למין מוטנטי זה יכול להוות דומיננט נגטיב ללמין התקין בגרעין התא. עדויות מעכבר. De Sandre-Giovannoli A, Science, 2003

18. למינה גרעינית חיונית ל: • שמירה על מבנה מעטפת הגרעין • רפליקציה של DNA • שיעתוק • שמירה על מבנה כרומטין • אפופטוזיס

19. מוטציה ב-LmnA פוגעת בארגון מעטפת הגרעין Affected fibroblasts Normal fibroblasts פרוגריה וחקר הזקנה- האם מוטציות סומאטיות לאורך החיים בלמין A או בקומפלקס של מעטפת גרעין התא קשורים בתהליכי ההזדקנות?

21. Werner Syndrome • - מחלה אוטוזומלית רצסיבית • - WS מאופיינת בהזדקנות מואצת: • שיער אפור • סכרת • קטרקט • מחלות לב וכלי דם • - מערכת העצבים ומערכת החיסון אינן נפגעות • - מוות בגיל 47~ (לרוב מסרטן או התקפי לב). גיל 48 William and Wilkens Publishing Inc

22. Werner Syndrome • WS נגרם ע"י מוטציות בגן WRN • WRN מקודד להליקאז ממשפחת Rec Q • WRNמשתתף ברפליקציה, רקומבינציה ואפופטוזיס • לתאי WS פנוטיפ mutator ויכולת חלוקה ירודה

23. מה תורמים ממצאים מ-WS להבנת הזדקנות? • מעט מאוד- לא ניתן להקיש מהמחלה על המצב ה"טבעי" של תהליך ההזדקנות. • הזדקנות נגרמת ע"י צבירת מוטציות(בעייתי בגלל שרק רקמות מסוימות מראות פנוטיפ של הזדקנות מואצת אולם כל התאים מראים פנוטיפ של mutator). • הזדקנות נגרמת ע"י חוסר יכולת של התאים להתחלק (רואים פנוטיפ דומה בתאים של חולים בפרוגריה!). * טלומרים ( Rec Qקשור בסינטזה שלהם).

24. המטרה הסופית להאריך חיים חופשיים ממחלות ומוגבלויות