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L’essai randomisé en cluster B Giraudeau INSERM CIC 0202 – CHRU de Tours

L’essai randomisé en cluster B Giraudeau INSERM CIC 0202 – CHRU de Tours. Définition. «   A cluster randomization trial is one in which intact social units, or clusters of individuals, rather than individuals themselves, are randomized to different intervention groups  »

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L’essai randomisé en cluster B Giraudeau INSERM CIC 0202 – CHRU de Tours

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Presentation Transcript

  1. L’essai randomisé en clusterB GiraudeauINSERM CIC 0202 – CHRU de Tours

  2. Définition «  A cluster randomization trial is one in which intact social units, or clusters of individuals, rather than individuals themselves, are randomized to different intervention groups » Donner A, Klar N. Design and Analysis of Cluster Randomization Trials in Health Research. London: Arnold; 2000. GDR "Statistique et Santé" - 2007

  3. Exemple 1 • The WHO Antenatal Care study • Programme de prise en charge anténatale : • Dépistage des femmes dont la grossesse est à risque d’évolution défavorable • Intervention thérapeutique (fer, acide folique …) • Education des femmes quant aux situations d’urgence • Critère de jugement : enfants de petit poids + index de morbidité maternelle • 53 hôpitaux (Thaïlande, Argentine, Cuba, Arabie Saoudite) – 24 526 femmes incluses Donner A et al. Paediatr Perinat Epidemiol 1998;12 Suppl 2:59-74. GDR "Statistique et Santé" - 2007

  4. « the rationale for choosing clinics as the unit of randomization is to reduce the risk of treatment contamination, to encourage participation and to facilitate administrative and logistical convenience in the implementation of the intervention » GDR "Statistique et Santé" - 2007

  5. Exemple 2 • Etude EFFORT • Formation des dermatologues libéraux à la prescription d’isotrétinoïne • Critère de jugement : conformité des ordonnances + prescription d’une contraception efficace + compréhension de la patiente • 26 villes françaises randomisées - 285 ordonnances Coustou et al. JDP 2006. Paris 5-9 Décembre 2006 GDR "Statistique et Santé" - 2007

  6. « (…) il apparaît préférable d’effectuer une randomisation au niveau des villes (…). Plusieurs arguments plaident en faveur de ce choix notamment (…) l’absence de contamination résultant des échanges entre les médecins de la ville en dehors du cadre spécifique de l’étude » GDR "Statistique et Santé" - 2007

  7. Pourquoi randomiser des clusters ? • Niveau d’application de l’intervention • Interventions sur les médecins/équipes soignantes • Risque de contamination • Programmes éducationnels • Etude d’agents contagieux • Meilleure observance • Contraintes logistiques • Services de réanimation/urgences GDR "Statistique et Santé" - 2007

  8. Conséquence statistique Recueil de données corrélées Les observations d’un même cluster sont plus semblables que les observations de clusters distincts  « cluster randomization designs tend to be less efficient than designs which randomize individuals » Donner A. Appl Statist 1998;47:95-113. GDR "Statistique et Santé" - 2007

  9. Le coefficient de corrélation intraclasse (CCI) • Définition duale du CCI : • Corrélation entre deux observations d’un même cluster • Quelles que soient les observations • Quel que soit le cluster  « Common correlation model » • Part de la variance due à la variabilité inter-clusters  Modèle à effets aléatoires GDR "Statistique et Santé" - 2007

  10. Valeurs de CCI : exemples • WHO Antenatal Care study: • A priori : « from 0 to 0.002 » • A posteriori : not reported • Etude EFFORT • A priori : 0,05 • A posteriori : • Bras intervention : 0,181 (IC95% = [0,015 ; 0,658]) • Bras contrôle : 0,116 (IC95% = [0,003 ; 0,685]) GDR "Statistique et Santé" - 2007

  11. Paramètres influençant le CCI • “Process variables” vs “outcome variables” “there is greater biological variability in measures of patient outcome as compared with measures of process, such as physician behavior” 0,063 vs 0,030 Campbell et al. Clin Trials 2005; 2:99-107 GDR "Statistique et Santé" - 2007

  12. “Secondary care outcomes” vs “primary care outcomes” (i.e., family physician care) “management practices are generally more consistent in style within one hospital” 0,061 vs 0,045 GDR "Statistique et Santé" - 2007

  13. Calcul d’effectif • Prise en compte du CCI « the usual estimate of the required number of individuals in each group should be multiplied by the « inflation factor » [1+(n-1)r] » • WHO Antenatal Care Study : [1 + (450-1)*0,001] = 5,49 • Etude EFFORT : [1 + (18-1)*0,05] = 1,85 Donner et al. Am J Epidemiol 1981;114:906-914 GDR "Statistique et Santé" - 2007

  14. Le CCI : un paramètre de nuisance … Effect size=0.25, CCI a priori 0,02 Guittet et al. BMC Med Res Methodol. 2005;5:25. Power (%) A posteriori ICC GDR "Statistique et Santé" - 2007

  15. Paramètre de nuisance • Une erreur, même faible, sur la valeur du CCI postulée a priori, peut conduire à réaliser un essai dont la puissance est bien inférieure à la valeur nominale • Nombre de clusters • Phénomène d’autant plus important que le nombre de clusters est faible • 12% des essais comptent moins de 4 clusters par bras Eldridge S et al. Clin Trials. 2004;1:80-90 GDR "Statistique et Santé" - 2007

  16. 40/bras Power (%) 20/bras 10/bras 5/bras 3/bras Quand un essai devient impossible… Puissance théorique maximal Effect size = 0,25 Intraclass correlation coefficient GDR "Statistique et Santé" - 2007

  17. Taille des clusters • Variabilité de la taille des clusters Eldridge et al. Int J Epidemiol. 2006;35:1292-300. GDR "Statistique et Santé" - 2007

  18. 70 < 1-β≤ 75 ES=0.25 ICC=0.05 g=5 Puissance 65 < 1-β≤ 70 60 < 1-β≤ 65 1-β≤ 60 Perte de puissance Proportion de « gros » clusters Guittet et al. BMC Med Res Methodol. 2006;6:17 Proportion de patients Inclus par les « gros » clusters GDR "Statistique et Santé" - 2007

  19. Prendre en compte la variabilité de la taille des clusters • Ajustement du facteur d’inflation • Deux types de clusters (Guittet et al) • Coefficient de variation de la taille des clusters (Eldridge et al) GDR "Statistique et Santé" - 2007

  20. Analyse « Randomization by clusters accompanied by an analysis appropriate to randomization by individual is an exercise in self-deception, however, and should be discouraged » Erreur a ... Cornfield. Am J Epidemiol 1978;108:100-102 GDR "Statistique et Santé" - 2007

  21. Stratégies d’analyse • Unité d’analyse = cluster • Estimation de statistiques résumées au niveau du cluster • Comparaison d’unités indépendantes (les clusters) par des tests classiques • Unité d’analyse = individu emboîté dans le cluster • Modèles mixtes • Modèle marginaux Murray et al. Am J Public Health. 2004;94:423-432 GDR "Statistique et Santé" - 2007

  22. Estimation du CCI • CONSORT • Outcomes and estimation : « (…) a coefficient of intracluster correlation for each primary outcome » • Motivations • Planification d’études futures • Meilleure interprétation • Estimation par bras Campbell MK et al. BMJ. 2004;328:702-8. Guittet et al. BMC Med Res Methodol. 2005;5:25. Giraudeau. Stat Med 2006; 25:957-964. GDR "Statistique et Santé" - 2007

  23. En pratique … Bland JM. BMC Med Res Methodol. 2004; 4: 21 GDR "Statistique et Santé" - 2007

  24. Sur 2 ans (2003 - 2004), British Medical Journal • « which contains more such reports than any other journal » • a publié l’extension du CONSORT statement. Sur 16 articles, 5 rapportent une estimation du CCI Bland. BMC Med Res Methodology 2004; 4:21 Campbell et al; CONSORT group. BMJ 2004; 328:702-708 Guittet et al. BMC Med Res Methodology 2005; 5:25 GDR "Statistique et Santé" - 2007

  25. Outre les spécificités statistiques • Randomisation antérieure à l’inclusion • Risque de biais de sélection • Niveau de recrutement • Profil des sujets inclus Puffer S et al. Bmj 2003;327(7418):785-9. GDR "Statistique et Santé" - 2007

  26. Exemple : Etude MG Tabac LR • Recrutement Pereira B. International Workshop Cluster Randomised Prevention Trials in Oncology. Montpellier – 2-4 May 2007 GDR "Statistique et Santé" - 2007

  27. Caractéristiques à l’inclusion GDR "Statistique et Santé" - 2007

  28. Les sujets du bras expérimental sont plus nombreux, plus dépendants, plus déprimés et prennent plus souvent des substituts nicotiniques … Quid du bénéfice de la randomisation ?... GDR "Statistique et Santé" - 2007

  29. Solutions proposées : • Recruter le cluster puis randomiser • Faire appel à un recruteur indépendant, en aveugle Puffer S et al. Bmj 2003;327(7418):785-9. GDR "Statistique et Santé" - 2007

  30. Biais d’attrition a deux niveaux • Niveau individuel • Niveau cluster GDR "Statistique et Santé" - 2007

  31. Exemple Flottorp et al. Bmj 2002;325:367 GDR "Statistique et Santé" - 2007

  32. Aveugle • Interventions à l’étude bien souvent non médicamenteuses et difficile à planifier en aveugle GDR "Statistique et Santé" - 2007

  33. Absence d’aveugle + antériorité de la randomisation sur l’inclusion  consentement double auprès des sujets : • Consentement de participation • Consentement quant au bras de randmisation GDR "Statistique et Santé" - 2007

  34. Aspects éthiques • A quel niveau recueillir le consentement ? • Au niveau du cluster (the « guardian » or « gatekeeper ») • Au niveau individuel • Le recueil du consentement individuel est-il possible ? • Risque de contamination (ex : programme éducationnel) • Aspects logistiques (ex : cluster=région) • et … Hutton JL. Stat Med 2001;20(3):473-88. GDR "Statistique et Santé" - 2007

  35. Les individus ont-ils la possibilité de se soustraire à l’intervention ? (Ex : traitement de l’air par insecticide) • Légitimité du « guardian » à consentir pour le cluster GDR "Statistique et Santé" - 2007

  36. Conclusion « There is now a vast literature on the design and analysis of cluster randomized trials. The level of understanding has increased greatly since the papers published in early volumes of Statistics in Medicine. However, there is still a need for more empirical work to help the user decide which methods might give better results in particular situations » Campbell et al. Stat Med 2007;26:2-19. GDR "Statistique et Santé" - 2007

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