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动脉粥样硬化检测与干预

动脉粥样硬化检测与干预. 赵水平 中南大学湘雅二医院. AS 发生必备因素： LDL 和单核 / 巨噬细胞（ Nature 2008 ）. 动脉粥样硬化发生机制： 2008. LDL-C 在动脉粥样硬化启始 、 进展、 并发症等阶段均起重要作用. 起始阶段. 进展. 并发症. 炎症加剧，脂质核心增大 平滑肌细胞和纤维组织减少 不稳定斑块形成和破裂 不稳定斑块中的物质漏入血管腔，引起急性血栓. LDL 进入动脉壁 LDL 氧化 单核细胞参与，引发炎症 内皮功能降低. 持续的 LDL 进入、氧化和内皮功能损伤 泡沫细胞形成

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动脉粥样硬化检测与干预

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Presentation Transcript

  1. 动脉粥样硬化检测与干预 赵水平 中南大学湘雅二医院

  2. AS发生必备因素：LDL和单核/巨噬细胞（Nature 2008）

  3. 动脉粥样硬化发生机制：2008

  4. LDL-C在动脉粥样硬化启始、进展、并发症等阶段均起重要作用LDL-C在动脉粥样硬化启始、进展、并发症等阶段均起重要作用 起始阶段 进展 并发症 • 炎症加剧，脂质核心增大 • 平滑肌细胞和纤维组织减少 • 不稳定斑块形成和破裂 • 不稳定斑块中的物质漏入血管腔，引起急性血栓 • LDL 进入动脉壁 • LDL氧化 • 单核细胞参与，引发炎症 • 内皮功能降低 • 持续的LDL进入、氧化和内皮功能损伤 • 泡沫细胞形成 • 平滑肌细胞增殖和产生纤维 • 血管炎症并形成脂质核心 正常动脉 内皮功能不全 内膜增厚 动脉粥样化 的形成 不稳定斑块 破裂斑块

  5. 动脉粥样硬化病变进展与消退同在 影响AS病变 三要素： 1血液中LDL-C 2内皮通透性 3血管壁中LDL 滞留因子 Circulation, 2008

  6. 动脉粥样硬化临床检测方法 • 定量冠脉造影试验 • 颈动脉斑块和内中膜厚度(IMT)检测 • 冠脉内超声检查

  7. 采用冠脉造影完成的临床试验( Monotherapy Studies) Treatment group D% Stenosis %Event Study Regimen LDL-C (P) reduction NHLBI II D + R 31 — 33 STARS D + R 36 7.7 (<0.01) 89 Heidelberg D + E 8 4.0 (0.05) -27* CCAIT D + L 29 1.2 (0.039) — MARS D + L 38 0.6 — BECAIT D + F 3 2.55 77 LCAS D + Fl 24 2.0 (0.043) 33 Post-CABG D + L 14 5.4 (0.001) — * A -27% reduction means a 27% increase (NS). D=diet; R=resin; E=exercise program; F=fibrate-typedrug; Fl=fluvastatin; L=lovastatin. Levine GN et al. N Engl J Med. 1995;332:512-521.Brown BG, Fuster V. In Fuster V et al, eds. Atherosclerosis andCoronary Artery Disease. Philadelphia, Lippincott-Raven, p. 194. Jukema JW et al. Circulation. 1995;91:2528-2540. Post-CABG Investigators. N Engl J Med. 1997;336:153-162.

  8. 采用冠脉造影完成的临床试验 Combination Therapy Studies Treatment group D% Stenosis % Event Study Regimen LDL (P) reduction CLAS I D + R + N 43 — 25 POSCH (5y) D + PIB ± R 42 — 35 (62) Lifestyle V + M + E 37 2.2 (0.001) — FATS (N+C) D + R + N 32 0.9 (0.005) 80 FATS (L+C) D + R + L 46 0.7 (0.02) 70 CLAS II D + R + N 40 — 43 USCF-SCOR D + R + N ± L 39 1.5 (0.04) — SCRIP D+(R+N+L+F)+E, BP 21 — 50 HARP D+P+N+C+F 41 2.1 33 Post-CABG D+L+C 37-40 0.054 29

  9. 降脂临床益处显著而管腔改善不明显? • 治疗时间偏短(2年左右), AS消退需要时间 • 降脂产生益处的机制是稳定了AS斑块 • 降脂药(特别是他汀)非降脂作用所产生的益处 • 冠脉造影的局限性

  10. 失代偿：管腔狭窄 血管代偿性扩张，维持血管 管腔的直径 重度 CAD 轻度CAD 中度CAD 目前对动脉粥样硬化的认识：Glagov’s模型 进展 (Progression) 正常血管 逆转？ （REVERSAL) Source: Glagov et al., N Engl J Med, 1987.

  11. 血管造影可能低估药物对斑块的作用 • 动脉粥样硬化的进展 • 动脉粥样硬化的逆转 Lumen Lumen Lumen Lumen Lumen Lumen

  12. 强化降低LDL-C可以使冠脉管腔扩大

  13. ASTEROID – QCA分析 • 在ASTEROID试验， 40 mg瑞舒伐他汀对冠状动脉狭窄的作用（通过QCA法）是预先设定的次级终点。 • 应用盲法分析QCA，在基线时对10个节段冠状动脉和基线时管腔直径狭窄>25%的主要分支血管行管腔狭窄直径百分比(%DS)和最小管腔直径(MLD)分析。 • 379例患者有基线和随访冠状动脉造影 • 其中， 292例患者在基线时具有一个或多个节段>25%的狭窄，并被纳入分析。 • 在此292例患者中，613个冠状动脉节段在基线时符合>25%狭窄的入选标准，并在基线和试验终点时测量狭窄程度。 Ref: Ballantyne C et al. Circulation 2008 DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.773747

  14. QCA结果基线和治疗期间最小管腔直径(MLD) 变化 *Wilcoxon 秩和检验Q1 = 25th分位; Q3 = 75th分位 Ref: Ballantyne C et al. Circulation 2008 DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.773747

  15. IMT检测 • IMT：动脉内膜中层厚度 • 测量方法：超声 • 常用测定部位：颈动脉

  16. 颈动脉内中膜厚度(cIMT)：动脉粥样硬化的替代指标颈动脉内中膜厚度(cIMT)：动脉粥样硬化的替代指标 < 0.9mm = 正常 0.9-1.2mm = AS 病损 >1.2mm = AS 斑块

  17. 颈动脉内中膜厚度(cIMT)检测方法 Normal and DiseasedArterial Histology External Carotid Internal Carotid 10 mm FlowDivider Internal 10 mm Bifurcation 10 mm Common SkinSurface Common Carotid

  18. ENHANCE研究 辛伐他汀单用或与依折麦布联用 治疗家族性高胆固醇血症 新英格兰医学杂志( NEJM) 2008;358 ; 1431-1443

  19. ENHANCE研究 研究设计 随机前阶段 随 机 357 例患者 辛伐他汀 80 mg + 依折麦布 10 mg FH: LDL-C ≥ 210 mg/dL 363 例患者 辛伐他汀 80 mg + 安慰剂 安慰剂导入/ 药物洗脱期 筛选/ 贝特类洗脱期 1180 pts IMT评估 -6 -10 to -7 0 21 24 3 18 15 6 9 12 周 月

  20. Simva Eze-Simva ENHANCE研究 LDL-C的变化 10 0 -10 -20 P<0.01 -30 Percentage change from baseline -40 -16.5 % incremental reduction -50 -60 -70 0 6 24 18 12 Months Kastelein et al, ENHANCE NEJM 2008;358 ;1431-43

  21. 24个月治疗期间的cIMT纵向反复测量的分析结果 ENHANCE研究 0.80 辛伐他汀 依折麦布-辛伐他汀 0.75 P=0.88 IMT均数 (mm) 0.70 0.65 0.60 12 18 6 24 月数 ENHANCE

  22. cIMT的正常值 ? 年龄是关键 1.6 黑人女性 黑人男性 白人女性 白人男性 • 技术上问题 动脉粥样硬化发生在内膜，而非在中膜 • 认识上问题 影响IMT的因素诸多 • 年龄: 90 3* 20 yrs • 中层平滑肌肥厚 • 血流速、血管张力、管腔大小。 1.2 IMT(mm) 0.8 0.4 0 45 65 55 年龄（年） 颈总动脉IMT分层

  23. 对于ENHANCE研究结果的解释 由于基线已经得到充分治疗，cIMT在正常范围，因此无法充分体现依折麦布＋辛伐他汀的效果 正如在观察降压药物对高血压左心室肥厚的影响，必须首先选择左心室肥厚的患者 相比于辛伐他汀80mg，辛伐他汀80mg＋依折麦布10mg在2年内不足以显现其延缓基线时正常的颈动脉IMT的进展。

  24. ARBITER 6—HALTS • “HALTS”：HDL And LDL Treatment Strategies （HDL和LDL治疗策略） • 目的 -比较长期他汀类治疗加上14个月的烟酸缓释片或依折麦布联合降脂治疗对颈动脉内-中膜厚度终点的影响。 • PROBE的设计 - 前瞻性、随机、平行组、开放性研究，终点为盲法评估 - 华盛顿哥伦比亚特区沃尔特里德陆军医疗中心 - 马里兰州塔科马帕克华盛顿港安医院

  25. 血脂变化 • 烟酸：HDL-C升高18.4%，达50mg/dl • LDL-C和TG↓ • 依折麦布：LDL-C降低19.2%，66mg/dl

  26. 主要终点颈动脉内膜-中膜厚度的组间改变 • 颈动脉内膜-中膜厚度的组间差异的主要终点，烟酸优于依折麦布 • P=0.003 • GLM可供重复检测

  27. 研究提前终止可能夸大了烟酸的潜在益处，且40%者在14个月时未测定cIMT厚度；研究提前终止可能夸大了烟酸的潜在益处，且40%者在14个月时未测定cIMT厚度； • 采用颈动脉内中膜厚度作为冠心病替代指标存在争议；

  28. VYCTOR研究 The Vytorin on Carotid Intima-Media Thickness and Overall Arterial Rigidity (VYCTOR) Study J Clin Pharm, published online on May 14, 2009

  29. 研究设计 筛选 开放性治疗 随访 依折麦布/普伐他汀 10mg/40mg 患者 患者有冠心 病 死亡绝对 风险史10年 或心肌梗塞 危险高达20℅ （根据ATPⅢ标 准招募患者） 普伐他汀40mg n=30 辛伐他汀 80mg LDL-C＞100mg/dl 辛伐他汀40mg 依折麦布/辛伐他汀 10mg/40mg 依折麦布/辛伐他汀 10mg/20mg LDL-D＞70mg/dl n=30 n=30 临床访视 1 临床访视 2 临床访视 3 随访 第0周随机分组开始研究治疗 第2个月对符合标准的变换治疗策略 第6个月 12个月 VYCTOR研究 2个月后3组未能达到LDL-C低于100mg/dL和LDL-D低于70mg/dL的患者变换治疗策略：依折麦布/普伐他汀10mg/40mg、辛伐他汀80mg和依折麦布/辛伐他汀10mg/20mg，比较3组疗效的差异。 J Clin Pharm OnlineFirst, published on May 14, 2009 asdoi:10.1177/0091270009337011

  30. 治疗1年后LDL-C明显降低 VYCTOR研究 * 131 * 130 140 128 * 120 100 80 血浆LDL-C浓度（mg/dl） 基线 治疗1年后 60 48 48 45 * 40 P<0.01,组内比较 20 0 普伐他汀组 辛伐他汀组 依折麦布/辛伐他汀组 100% on Prova 40mg + Eze 10mg 55% added to Simva 80mg 13% on Sim 40mg + Eze 10mg J Clin Pharm OnlineFirst, published on May 14, 2009 as doi:10.1177/0091270009337011

  31. VYCTOR研究 治疗1年后CIMT明显减少 1.33 * 1.30 * 1.23 * 0.92 0.93 0.90 基线 治疗1年后 * P<0.01,组内比较 IMT：颈动脉内膜中层厚度 J Clin Pharm OnlineFirst, published on May 14, 2009 as doi:10.1177/0091270009337011

  32. +0.03 安慰剂 +0.0131 mm/yr (n=252) +0.02 进展 P<0.0001 (瑞舒伐他汀与安慰剂相比) 颈动脉12个位置IMT的变化 (mm) +0.01 时间 (年) 2 1 0.00 消退 瑞舒伐他汀 40 mg -0.0014 mm/yr (n=624) P=NS (瑞舒伐他汀与零斜率相比) -0.01 安慰剂; CIMT的变化 (95% CI) 瑞舒伐他汀 40 mg; CIMT的变化 (95% CI) METEOR研究：瑞舒伐他汀40mg治疗显著延缓颈动脉内-中膜厚度的增厚 瑞舒伐他汀40mg未在中国注册 Crouse JR III, et al. JAMA 2007;297 (12):1344-53.

  33. IVUS: 冠状动脉中的动脉粥样硬化

  34. IVUS 测量总斑块体积确定粥样硬化负荷 3.1 mm 3.1 mm

  35. EEM Area LumenArea 检测方法－灰阶IVUS测定斑块体积 (EEM area — Lumen Area) *斑块＋中膜体积＝外弹力膜体积(EEM)－管腔体积(Lumen) Nasu et al. J Am Coll Cardiol Intv2009;2:689-96

  36. 系列IVUS与冠脉左主干进展或消退 • 60例冠心病 • 追踪18个月 • LDL-C与斑块进展正相关 • HDL-C与斑块进展负相关 • LDL-C<75mg/dL, 无斑块进展 • Von Birgelen C, et al. Circulation 2003;108:2757-2762

  37. 辛伐他汀治疗逆转冠状动脉粥样硬化-IVUS研究 • 开放, 非安慰剂控制的系列观察 • 40例男性患者, 有高脂血症, 缺血性心脏病, 以及没有冠状动脉再通史的非显著性冠状动脉损伤. • 用IVUS观察基线, 3个月低脂饮食后, 辛伐他汀40mg进行再12个月治疗后. • 处方: 辛伐他汀 40mg; 增加到80mg (如果1或3个月的40mg治疗不能使TC<5.0 mmol/dl, LDL-C<3.0 mmol/dl) • 斑块+中膜 体积显著下降 6.3% Regression of Coronary Atherosclerosis by Simvastatin, A Serial Intravascular Ultrasound Study. Lisette O. Jensen, et al. Circulation 2004 110: 265-270

  38. REVERSAL:强化降脂阻断动脉粥样硬化进展 与基线相比在进展 （P=.001） 进展 逆转 与基线相比无变化 （P=.98） • 阿托伐他汀80mg组- 0.4%，与基线相比无显著差异，显示阿托伐他汀可阻断动脉粥样硬化的进展 • 普伐他汀40mg组与基线相比有显著进展（P=0.001) • 阿托伐他汀组与普伐他汀组相比有显著差异（P=0.024)

  39. ASTEROID 研究 A Study To Evaluate the effect of Rosuvastatin On Intravascular ultrasound-Derived coronary atheroma burden 血管内超声评价瑞舒伐他汀治疗 对冠状动脉粥样硬化病变的影响研究 Reference: Nissen S et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis. The ASTEROID trial. JAMA 2006;295 (13):1556-1565. 注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中国申请注册

  40. 入选患者 • 血管造影确诊 CAD 的患者 • 目标冠状动脉： • - 管腔直径减少 ≤50％ • - 病变节段 ≥40mm • 对胆固醇水平无特殊要求 • ≥18 岁 瑞舒伐他汀 40 mg (具有可评价的一系列 IVUS 检查结果患者，n=349) 随访: 周次: 2 0 3 13 4 26 5 39 6 52 7 65 8 78 9 91 10 104 1 –6 入选条件评价 耐受性 血脂检测 IVUS血脂检测耐受性 血脂耐受性 耐受性 耐受性 IVUS血脂检测 血脂检测 耐受性 CAD = 冠状动脉疾病；PCI =经皮冠状动脉介入; IVUS =血管内超声 ASTEROID –研究设计 注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中国申请注册

  41. ASTEROID研究-IVUS：瑞舒伐他汀40mg治疗后，动脉粥样硬化斑块的典型改变ASTEROID研究-IVUS：瑞舒伐他汀40mg治疗后，动脉粥样硬化斑块的典型改变 • 病变最严重的10mm节段中粥样硬化斑块总体积减少9.1%（P<0.001） • 整段目标冠状动脉内粥样硬化斑块体积百分比减少0.79%（ P<0.001 ） • 整段目标冠状动脉内粥样硬化斑块总体积减少6.8%（ P<0.001 ） 注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册 瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症 Nissen SE, et al. JAMA 2006;295(13):1556-65.

  42. ASTEROID研究-QCA分析：最小管腔直径 (MLD) 变化 P<0.001* Q1 = 25th分位; Q3 = 75th分位 *Wilcoxon Signed Rank test 注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册 瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症 Ballantyne CM, et al. Circulation. 2008;117(19):2458-66.

  43. 积极降低LDL-C有可能逆转动脉粥样硬化 2.0 REVERSAL5 CAMELOT4 普伐他汀 1.5 安慰剂 1.0 ACTIVATE1 病变进展 安慰剂 动脉粥样病变体积百分比＊ 的变化（％） 0.5 REVERSAL5 - Plus2 A 阿托伐他汀 安慰剂 0 平均LDL-C(mg/dL) 70 50 60 80 90 100 110 120 -0.5 病变消退 ASTEROID3 -1.0 瑞舒伐他汀 †ASTEROID和REVERSAL研究了他汀类药物治疗的有效性；A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究了非他汀类药物的疗效，但这些研究中含安慰剂对照组，包括既往应用他汀类药物治疗的患者（分别为62%、80%和84%） *ASTEROID和 REVERSAL中用PAV变化的均值表示。A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究用PAV变化的均值表示。 注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册 瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症 1 N Engl J Med 2006;354:1253-1263.;2 Circulation 2004;110:3372-3377; 3 JAMA 2006;295 (13):1556-1565; 4 JAMA 2004;292: 2217-2225; 5 JAMA 2004; 291:1071-1080

  44. COSMOS研究冠状动脉粥样硬化研究采用血管内超声测定瑞舒伐他汀在日本患者中的作用COronaryatheroscerosis StudyMeasuringeffectsOfrosuvastatin 评价瑞舒伐他汀2.5-20mg治疗76周对CHD和高胆固醇血症的日本患者动脉粥样硬化斑块的影响 采用血管内超声 (IVUS) 测定斑块体积的进展 瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症 Circ J 2009;73(11):2110-7.

  45. COSMOS：研究设计 瑞舒伐他汀 2.5–20 mg 患者 (n~200) 20–75 岁 CHD, 等待行CAG/PCI 未接受他汀: LDL-C ≥3.6 mmol/L 或 TC ≥5.7 mmol/L 接受他汀治疗: LDL-C ≥2.6 mmol/L 或 TC ≥4.7 mmol/L 访视: 周: –1 –8 0 0 1 4 2 8 3 12 4 16 5 20 6 24 7 28 8 32 9 36 10 40 11 44 12 48 13 52 14 56 15 60 16 64 17 68 18 72 19 76 脂质 合格 脂质 hsCRP 脂质 脂质 IVUS/CAG 脂质 hsCRP 脂质 IVUS/CAG 脂质/hsCRP 所有访视均评价耐受性 CHD=冠心病; CAG=冠状血管造影; PCI=经皮冠状介入治疗; LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇; TC=总胆固醇; IVUS=血管内超声; hsCRP=高敏C反应蛋白 瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症 Circ J 2009;73(11):2110-7.

  46. COSMOS研究：亚洲人群中瑞舒伐他汀常规剂量2.5-20mg显著逆转斑块COSMOS研究：亚洲人群中瑞舒伐他汀常规剂量2.5-20mg显著逆转斑块 7.3%* 0.8%# 斑块体积 自基线变化的百分比 (%) 血管体积 管腔体积 -5.1%* *P＜0.0001, #P＝0.4673 瑞舒伐他汀的平均日治疗剂量=16.9mg 瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症 Circ J 2009;73:2110-7

  47. COSMOS研究：斑块逆转的实例 女性，53岁 IVUS的变化 76周 基 线 瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症 Circ J 2009;73(11):2110-7.

  48. 小 结 • 冠脉造影是常用诊断冠脉狭窄的方法，对粥样病变的定量检测有局限性。 • IMT方法无创、简便，IMT作为动脉粥样硬化替代指标，仍需进一步完善。 • 大幅度降低LDL-C，能有效干预动脉粥样硬化。

  49. 谢谢大家!

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