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Marcelo G Cetkovich-Bakmas Dto de Psiquiatría INECO neurologiacognitiva

Tratamiento del Trastorno Bipolar Más datos de Olanzapina en Mantenimiento. Marcelo G Cetkovich-Bakmas Dto de Psiquiatría INECO www.neurologiacognitiva.org. Trastorno Bipolar: Generalidades. Puede ser difícil de diagnosticar 1-2 Complicado de tratar 1-2

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Marcelo G Cetkovich-Bakmas Dto de Psiquiatría INECO neurologiacognitiva

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  1. Tratamiento del Trastorno Bipolar Más datos de Olanzapina en Mantenimiento Marcelo G Cetkovich-Bakmas Dto de Psiquiatría INECO www.neurologiacognitiva.org

  2. Trastorno Bipolar: Generalidades • Puede ser difícil de diagnosticar1-2 • Complicado de tratar1-2 • Polifarmacia un estándar del cuidado3 • Alta morbilidad y mortalidad1-2 1. McElroy SL and Keck PE, Biol Psych 2000; 539-557. 2. Thase MD and Sachs GS, Biol Psych 2000; 558-572. 3. APA Bipolar Guidelines Am J Psych 2002;159 (Suppl4):1-50.

  3. Akiskal, H. and O. Pinto (1999). The Evolving Bipolar Spectrum. Prototypes I, II, III; and IV. The Psychiatric Clinics of North America. Bipolarity: Beyond Classic Mania. H. Akiskal. Philadelphia, W. B. Saunders Company. 22:3: 517-534. Akiskal, Pinto y Lara, Medscape-01-06-05- Akiskal, Pinto y col, 2005.

  4. CAE, 68a BPII

  5. Tasa de Prevalencia de Vida del TB • Estudio ECA (Weissman 1990: 0.8% • NCS (Kessler) 1.6% • Heun y Maier (Alemania, 1993) 6.5% • Angst (Suiza 1998) 8.3% García-Bonetto, G. 2004

  6. ASINTOMÁTICO SINTOMÁTICO TB- CUADRO CRONICO Y DISCAPACITANTE PACIENTES BIPOLARES PERMANECEN SINTOMÁTICOS CASI LA MITAD DE SU VIDA TAB: 6ª CAUSA DE INCAPACIDAD EN EL MUNDO OMS, 1990 53% Depresión mayor 12 32% Anemia ferropriva 10 Caídas 8 Uso de alcohol DPOC 6 Trastorno bipolar Porcentaje en relaçión al total 4 Anomalías congénitas Osteoartritis 2 Esquizofrenia 0 TOC Judd LL, et al. Arch Gen Psychiatry. 2002;59(6):530-537. Murray e Lopez. The Global Burden of disease. 1996.

  7. Adhesión a la Medicación en pacientes con TBP • 59% de los pacientes hospitalizados por un episodio depresivo mayor no han cumplido su tto en forma parcial o total en el año previo a la internación. • Sólo el 21% de los pacientes en tto con Li cumplen el mismo en forma contínua • El promedio de duración de los tratamientos con estabilizantes del humor es de dos meses • La no Adherencia es más factible en: • Hombres • Jóvenes • “missing highs” • Formas más severas • Bajo nivel socioeconómico • Abuso de sustancias • Falta de soporte familiar • Falta de Información sobre el trastorno M.E. Thase, XXIV CINP Congress, París junio 20-24 2004.

  8. Riesgo Suicida en TBP • Los índices de suicidio en los Pacientes BP son por lo menos 15 veces mayores que en la población general * • El suicidio y las conductas suicidas ocurren 35 veces más frecuentemente durante las fases depresivas comparadas con las fases maníacas ** *Harris y col. Br. J Psychiatry. 1997; 170:205-228 **Dilsaver y col. Psychiatr. Res. 1997; 73 (1-2):47-56

  9. Retraso diagnóstico en el Trastorno Bipolar Diagnóstico: Trastorno Bipolar Edad 36,1 23,1 34,1 19,3 28,4 28,8 1º tratamiento estabilizador 1ª depresión 1ª manía 1ª visita 1º tratamiento antidepresivo Ghaemi et al. 1998

  10. Morbilidad del Trastorno Bipolar • Enfermedad recurrente en >90% de los pacientes • La recuperación funcional a menudo tarda más que la recuperación sintomática. • Los episodios recurrentes pueden llevar a un deterioro progresivo del funcionamiento. • El número de episodios puede afectar la respuesta del tratamiento subsiguiente y el pronóstico 1. Dion G et al. Hosp and Community Psych 1988;39(6);652-657. 2. Goodwin FK. Jamison KR: Manic Depressive Illness 1990. 3. Keck PE Jr, et al. Am J Psych 1998; 155(5):646-652.

  11. TBPISemanas Sintomáticos Judd y col. Arch Gen Psych. 2002; 59(6): 530-537

  12. TBPIISemanas Sintomáticos Judd y col, Arch Gen Psych, 2003; 60 (3):261-269

  13. El desafío es localizar esto Trastorno Bipolar tipo II GVázquez05 SAS 2004

  14. ESPECTRO BIPOLAR • La fenomenología de los síntomas afectivos es sólo uno de los signos de la bipolaridad • 1- Fenomenología sintomática (euforia/depresión) • 2- Curso de la enfermedad • 3- Historia familiar (1er grado) • 4- Respuesta terapéutica (ATD/MS) • 5- Temperamento previo (hipertimia)

  15. A - Por lo menos un episodio depresivo mayor B - Sin episodios hipo/maníacos espontáneos C - Cualquiera de los siguientes más dos items del criterio D o los dos juntos más 1 item del criterio D: 1- Historia familiar de 1er grado de TBip 2- Inducción de hipo/manía por ATD D - Si no hay ningún item del criterio C, seis de los nueve items siguientes: 1- Personalidad hipertímica 2- Episodios depresivos recurrentes (>3) 3- Episodios depresivos breves (< 3 meses) 4- Síntomas depresivos atípicos (x DSM) 5- Episodios depresivos psicóticos 6- Inicio depresivo temprano (< 25 años) 7- Depresión postparto 8- Agotamiento de respuesta ATD 9- Falta de respuesta a 3 o más pruebas con ATD Ghaemi, 2002

  16. Mood regulating Circuits are organized within cortico-striatal systems • Neuropathological evidence • Neuroimaging evidence • Neurochemical evidence • Neurocognitive Evidence • Clinical Evidence • How to explain a phasic disease in the framework of structural evidence?

  17. Ant.Cing Lat.OF Dorsomedial PF Motor Oculomotor HCEC STG ITG SMA FEF ACA AB24 LOF AB10-11 DLPC AB9-10 Cortex Put Cau Vm-Cau dl-Cau Striatum vl-GPI cl-SNr Cdm-GPi vl-SNr Rl-Gp-Vp rd-SNr mdm-GPi rm-SNr Ldm-Gpi rl-SNr G Pall. S.Nigra Vlo Vlm VAmc MDpl pm-MD m-VAmc MDmc VApc MDpc Thal. DLPC PPC APA MCSC PPC APA STG ITGACA Glu V.Sriatum (CauVM-VPu- N.Acc-Olf.Tub) GABA- DA GABA Manes y col, 2005

  18. Dorsomedial PF DLPC AB9-10 dl-Cau Ldm-Gpi rl-SNr VApc MDpc • Executive Function • Lesion: • Executive Dysfunction • Depression • Anxiety

  19. Blumberg y col. AJP 2003;160:1345-1347

  20. Strakowski, S. M., M. P. DelBello, et al. (2002). “Ventricular and Periventriculafr Structural Volumes in first- Versus Multiple-Episode Bipolar Disorder.” Am J Psychiatry 159: 1841-1847.

  21. WCST C vs.Bi: NS C vs. Bi: * C vs Bi: NS C vs. Sf:** C. vs Sf. ** C vs. Sf: ** Sf. vs. Bi:** Sf vs.Bi: **. Sf vs Bi: NS ** (p<0.01) * (p<0.05) Cetkovich-Bakmas, M. G., E. Romero, Vázquez, G. et al. (2000).

  22. Domains of Mood Disorders Volition Cognition Affectivity or Mood Koukopoulos A, Koukopoulos A. Agitated Depression as a Mixed State and The Problem of Melancholia. In: Akiskal H, editor. The Psychiatric Clinics of North America. Bipolarity: Beyond Classic Mania. Philadelphia: W. B. Saunders Company; 1999. p. 547-564.

  23. Curso Longitudinal del Trastorno Bipolar Estado de ánimo elevado Umbral de la manía Severidad Periodo de Subsíndrome Umbral de la Depresión Mayor Manning JS, et al. Prim Care Companion J Clin Psych 2002;4(4):142-150. Estado de ánimo depresivo

  24. Adhesión a la Medicación en pacientes con TBP • 59% de los pacientes hospitalizados por un episodio depresivo mayor no han cumplido su tto en forma parcial o total en el año previo a la internación. • Sólo el 21% de los pacientes en tto con Li cumplen el mismo en forma contínua • El promedio de duración de los tratamientos con estabilizantes del humor es de dos meses • La no Adherencia es más factible en: • Hombres • Jóvenes • “missing highs” • Formas más severas • Bajo nivel socioeconómico • Abuso de sustancias • Falta de soporte familiar • Falta de Información sobre el trastorno M.E. Thase, XXIV CINP Congress, París junio 20-24 2004.

  25. La Olanzapina es el Fármaco más Estudiado A través de Todas las Fases del Trastorno Bipolar I Número Total de Pacientes: 3000+ Olz v. Dpkt (> depakota)Olz/Li/Dpkt v. Li/Dpkt (> monoterapia) IM Olz v. Loraz/Pla (> lorazepam, placebo) Olz v. Haldol (= haloperidol) Olz v. risperidonae (= risperidona) Olz v. Pla 3wks (> placebo)Olz v. Pla 4 wks (> placebo) Olz v. Pla 3 wks in adolescentes (>placebo) Olz v. Li (>litio en la recaída en episodio maníaco)Olz vs. Pla (> placebo, prevención de recaída)Olz v. Dpkt (> depakota en YMRS)Olz/Li or Dpkt v. Li or Dpkt (>monoterapia) Olz v. Pla (> placebo en recaída en episodio maníaco) Olz v. Pla/OFC (>placebo; <OFC) Olz v. LMG (>LMT) Seguimiento Manía Depresión

  26. Retos en el tratamiento de desórdenes bipolares a largo plazo • Las mayores tasas de incumplimiento en el tratamiento de desórdenes psiquiátricos1 • Los tratamientos a largo plazo son desafiantes • Muchos pacientes reciben polifarmacia2-3 • Tratamientos “unidireccionales” para la depresión bipolar pueden acelerar la manía4 • Tratamientos “unidireccionales” para la manía bipolar pueden causar depresión o distimia5 • Muchos pacientes presentan disforia crónica de bajo nivel y/o problemas cognitivos atribuido en ocasiones a los tratamientos2 1. Jamison KR. J Clin Psychiatry. 2000;61 (Suppl 9):47-51. 2. Srisurapanont M, et al. Can J Psychiatry. 1995;40:533-544. 3. McElroy SL and Keck PE. Biol Psychiatry. 2000;538-557.4. Calabrese JR, et al. Eur Neuropsychopharmacol. 1999; (Suppl 4):S109-112.5. Tohen M, et al. Am J Psychiatry 2003; 160:2099-2107.

  27. Metas en el tratamiento de desórdenes bipolares a largo plazo • Incrementar la duración del periodo de estabilidad • Tratar episodios maniacos y depresivos cuando se presenten1 • Reducir la severidad de los síntomas del humor cuando se presenten • Mejorar el funcionamiento general del paciente1,2 • 1. Sachs GS. J Clin Psychopharmacol 2003;23(suppl 1):S2-S8. • 2. Tohen M, et al. Am J Psychiatry 2003; 160:2099-2107.

  28. Guía de Prácticas APA 2002 para el Trastorno Bipolar • Establecer y mantener una alianza terapéutica • Monitorear el estado psiquiátrico de los pacientes • Proveer educación acerca del desorden bipolar • Motivar el cumplimiento del tratamiento • Promover patrones regulares de actividad y sueño • Anticiparse a los factores estresantes • Identificar los nuevos episodios de manera temprana • Minimizar daños funcionales Practice Guideline for the Treatment of Patients with Bipolar Disorder (Revision). American Psychiatric Association, 2005.

  29. Resultados Neurocognitivos:Olanzapina vs. Litio Dígitos en Intervalos p < .05 * * Mejoras Yurgelun-Todd DA, Gruber SA, Risser R et al. Biol Psychiatry. 2005;57(suppl 8):41S.

  30. Resultados Neurocognitivos:Olanzapina vs. Litio Prueba de ordenamiento de tarjetas e Wisconsin (WCST) * p < .05 * Categorías Alcanzadas Error Perseverativos Yurgelun-Todd DA, Gruber SA, Risser R et al. Biol Psychiatry. 2005;57(suppl 8):41S.

  31. Resultados Neurocognitivos:Olanzapina vs. Litio Rey-Osterreith Complex Figure Test p < .05 * * Mejoras Yurgelun-Todd DA, Gruber SA, Risser R et al. Biol Psychiatry. 2005;57(suppl 8):41S.

  32. Resultados Neurocognitivos:Olanzapina vs. Litio RAVLT 1st Trial p < .05 * Mejorias * Yurgelun-Todd DA, Gruber SA, Risser R et al. Biol Psychiatry. 2005;57(suppl 8):41S.

  33. Conclusiones: Olanzapina y Litio en Neurocognición • Hubo Mejoras significativas en el grupo de pacientes tratados con Litio, en comparación con el grupo de pacientes tratados con Olanzapina para: • Prueba de aprendizaje auditivo verbal de Rey (RAVLT), primera prueba (p=.026) • Prueba de figura compleja de Rey (ROCF), Memoria inmediata (p=.035) • Prueba de ordenamiento de tarjetas de Wisconsin (WCST), Categorías alcanzadas (p=.042) • Hubo mejoras significativas en el grupo de pacientes tratados con Olanzapina comparado con el grupo de pacientes tratado con Litio para la: • WMS-R prueba de cifra creciente subtest de dígitos hacia adelante (p=.014), con tendencia a un mejoramiento en general WMS-R Prueba de dígitos de intervalos, (p=.086) Yurgelun-Todd DA, Gruber SA, Risser R et al. Biol Psiquiatría. 2005;57(suppl 8):41S.

  34. Resultados Neurocognitivos:Olanzapina vs. Divalproex Divalproex Olanzapina Prueba de ordenamiento de tarjetas de Wisconsin: Ejecución/Solución del Problema Errores Perseverativos Categorías Logradas 0.1 0.02 0 -0.1 -0.14 -0.2 -0.3 -0.29 -0.4 -0.5 * p < .05 -0.6 -0.63 -0.7 * Yurgelun-Todd DA, Gruber SA, Risser R et al., Biol Psychiatry 2005;57(suppl 8):41S

  35. Divalproex Olanzapina Resultados Neurocognitivos:Olanzapina vs. Divalproex Prueba de Asociación de Palabra Controlada: Fluidez Verbal 2.0 * * p < .01 1.20 1.0 Mejora 0.0 -1.0 -0.87 Resultado FAS Yurgelun-Todd DA, Gruber SA, Risser R et al., Biol Psychiatry 2005;57(suppl 8):41S

  36. Resultados Neurocognitivos:Olanzapina vs. Divalproex • Hubo una mejora significativa en el grupo de pacientes tratados con Olanzapina comparada con el grupo de pacientes tratados con Divalproex, en relación con: • Prueba de asociación de palabra controlada (CWAT) (p=0.006) • Prueba de clasificación de tarjeta de Wisconsin (WCST), errores recurrentes (p=0.046) • El mejoramiento clínico en YMRS no se correlacionó con el mejoramiento en alguna de las medidas neurocognitivas. • No se detectó mejoramiento estadísticamente significativo en el grupo tratado con Divalproex comparado con el grupo tratado con Olanzapina en stroop, CVLT, o velocidad perceptual. Yurgelun-Todd DA, Gruber SA, Risser R et al., Biol Psiquiatría 2005;57(suppl 8):41S

  37. MEDICAMENTOS UTILIZADOS EN EL TRATAMIENTO DEL TRASTORNO BIPOLAR Manteni miento Ciclorápido Depresión Bipolar Agente Manía Mixto Psicótico Cognición Li ++ + + -- -- ++ ++ DVP ++ ++ + ++ -- +/- + OLZ ++ ++ ++ ++ + ++ ++ ZIP ++ ND ++ ND ND ND ND RIS + ND + ND ND ND ND QUET + ND + + ND ND ND +/(BPII) ++(depresión) LAM +/- ND ND ND ++ Adaptado de : Keck PE Jr e colaboradores. Psychopharmacology Textbook. 2002.

  38. “Sixth International Conference on Bipolar Disorder June 16-18, 2005” Pittsburgh, Pa

  39. Diseño de estudio: Olanzapina vs. Placebo periodo de Estudio III periodo de Estudio I periodo de Estudio II Periodo de Periodo abierto de terapia prueba Doble periodo de terapia OLZ (5-20 mg/Día) OLZ (5-20 mg/Día) Todos los pacientes PBO 12 meses 2-7 días 6-12 semanas Al azar Visita 2 Visita 1 periodo de Estudio IV Terapia abierta OLZPeriodo de rescate para aquellos que recaen Tohen, Calabrese, Sachs et al., Am J Psychiatry, 2006; 163(2).

  40. Recaída en episodio maníaco o depresivo basado en la hospitalización por recaída y/o en el criterio de la escala de evaluación sintomática 100 p<.001 OLZ (n=225) 12 mg/día = dosis regular 80.1% 80 PBO (n=136) p=.015 60 p<.001 % de los pacientes 46.7% 47.8% 41.2% 34.7% 40 16.4% 20 0 Recaída bipolar Recaída depresiva Recaída maniaca Tohen, Calabrese, Sachs et al., Am J Psychiatry, 2006; 163(2).

  41. ConclusionesOlanzapina vs. Placebo en Bipolar I Mantenimiento • Los pacientes tratados con Olanzapina, a lo largo de éste experimento de un año, tendieron a permanecer más estables que los pacientes tratados con placebos • La Olanzapina resultó ser superior al placebo para retardar más la recaída a fase maníaca, depresiva, o a un episodio mixto, en comparación con el placebo • La Olanzapina resultó ser en general más efectiva para retardar la recaída bipolar, junto con el subgrupo del índice de episodio mixto.

  42. Todos los pacientes Olanzapina vs Litio: 12-meses, situación experimental, Estudio preventivo contra la reaparición (N=543) Periodo de estudio I Periodo de estudio II Periodo de estudio III Periodo de estudio IV periodo de chequeo Etiqueta a la vista periodo de terapia Experimentación periodo de tratamiento Experimentación periodo de terapia Olanzapina (5-20 mg/día) Olanzapina (5-20 mg/día) y Litio (Suero a nivel terapéutico) Litio (Suero terapéutico) 2-7 días 48 semanas 6-12 semanas 4 semanas Aleatoriamente periodo de Estudio V periodo de seguimiento naturalista 44 semanas Tohen, Greil, Calabrese et al. Am J Psychiatry 2005; 162:1281-1290.

  43. Olanzapina superior al Litio en la prevención de recaídas maniacas, e igual al prevenir las recaídas depresivas 50 p=.055 Olanzapina 12 mg/día (n=217) Litio 1103 mg/día (n=214) 38.8% 40 30.0% p=.013 30 23.4% % de pacientes p=.150 * 20 15.7% p=.005 13.8% 10.7% 10 4.7% * 0.5% 0 Recaídas totales Recaídas en depresión Recaídas en mania Recaídas mixtas *YMRS or HAMD-21 resultado final 15. Tohen, Greil, Calabrese et al. Am J Psychiatry 2005; 162:1281-1290.

  44. Rehospitalización con tratamiento de Olanzapina vs. tratamiento con Litio en un año 40 OLZ (n=217) 12 mg/día=dosisregular Li (n=214) 1103 mg/día=dosisregular 30 *p=.026 22.9% 20 % de Pacientes 14.3%* 10 0 Hospitalización psiquiátrica • Hospitalizaciones debido a recaídas en episodios maniacos o depresivos Tohen, Greil, Calabrese et al. Am J Psychiatry 2005; 162:1281-1290.

  45. Tiempo para Recaída Sintomática en Episodio maniaco o Depresivo 100 OLZ plus Li ó VPA, (n=30) Li ó VPA, (n=38) 80 60 % Probabilidades de permanecer En Remisión 40 20 p=.023 0 0 100 200 300 400 500 Tiempo para Recurrencia en Episodio maniaco o Depresivo (Días) Tiempo para recurrencia en cualquiera de los polos, seguidos de remisión sintomática de episodio maniaco (YMRS 12) y depresivo (HAMD-21 8), dué significativamente más largo para el grupo medicado con Olanzapina y coterapia, en comparación con el grupo de monoterapia ( estimado 25vo porcentaje 124 vs 15 días, respectivamente). Tohen, Chengappa, Suppes et al. Br J Psychiatry 2004; 184:337-345.

  46. Conclusiones:Olanzapina en cuidado bipolar l • Comparada con el placebo, la Olanzapina tiene tasas significativamente más bajas de recaída en episodio maníaco o depresivo, y retarda la recaída de un episodio maníaco o depresivo. • Comparada al Litio, la Olanzapina tiene rangos más bajos de recaída en episodios maníacos, rangos similares en recaída de episodio depresivo, y menos hospitalizaciones en un año. • La Olanzapina produce grandes mejoras con respecto a los síntomas en episodios maníacos a comparación del divalproex en la mayoría de las visitas a lo largo de 44 semanas. • La Olanzapina en combinación con Litio o Divalproex no tuvo ninguna diferencia con respecto al Litio y Divalproex con monoterapia en el momento de la recaída sintomática en el trastorno. La Olanzapina en combinación con el Litio o divalproex retrasó significmás ativamente la recaída sintomática, que la combinación de Litio, divalproex y monoterapia.

  47. El Espectro del Trastorno Psicótico de Estado de Ánimo TDD crónico TDD Psicótico Distemia Bipolar NEO Bipolar I TE EDM Sencillo TDD Atípico TDD Recurrente CIclotimia Bipolar II TDD = Trastorno Depresivo Mayor EDM = Episodio Depresivo Mayor NEO = No especificado de otra forma TE = Trastorno esquizofrénico 1. Goodwin FK and Ghaemi SN, New Oxford Textbook of Psychiatry, 2000:677-682. 2. American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fourth Edition, Text Revision. Washington, DC. American Psychiatric Association, 2000.

  48. Trastorno Bipolar:Manía Mixta y Ciclo Rápido • Manía Mixta • Síntomas simultáneos de la depresión y manía • Es evidente hasta en 30-40% de los pacientes bipolares I • Mujeres > hombres • Ciclos Rápidos • 4 episodios de estado de ánimo al año • 3 veces mujeres > hombres • Ciclo Ultra rápido: 4 episodios al mes 1. Evans DL. J Clin Psych 2000;61 (Suppl 13):26-31. 2. American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision. Washington, DC. American Psychiatric Association, 2000.

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