Mémoire de Diplôme d’Etudes Supérieures d’Hépato- Gastro - Enterologie

1. Université Point Carré - Nancy1 Faculté de Médecine de Nancy Mémoire de Diplôme d’Etudes Supérieures d’Hépato-Gastro-Enterologie INCIDENCE of and IMPACT of MEDICATIONS on COLECTOMY in NEWLY DIAGNOSED COLITIS in the ERA of BIOLOGICS InflammBowel Dis (In press) Le 15 Octobre 2011 Nicolas Williet

2. « COLECTOMIE » dans la RCH • COLOPROTECTOMIE TOTALE avec anastomose iléoanale et réservoir en J • GUERISON ? CAG compliquée ou réfractaire à la ciclosporine • POCHITE : + de 40% RCH réfractaire (modérée à sévère) • 85% de satisfaits1 • indications: selon les recommandations de l’ECCO2 Dysplasie et/ou cancer colorectal 1Waljee AK, Am J Gastroenterol. 2011 Apr;106(4):794-9 2Travis, J CrohnsColitis 2008;2:24-62, (European Crohn ColitisOrganization)

3. HISTORIQUE du TRAITEMENT MEDICAL dans la RCH 1Corticoïdes 2Azathioprine 35-ASA 4Ciclosporine 5Methotrexate 6Infliximab ACT -1 et -2 1955 1966 à 1974 1980 à 1987 1994 2000 à 2005 AVANT l’ère des biothérapies 1Truelove, Br Med J 1955;2:1041-8. 2Jewell, Br Med J 1974;4:627-30 3Schroeder, N Engl J Med 1987;317:1625-9 4Lichtiger, N Engl J Med 1994;330:1841-5 5Oren , Gastroenterology. 1996 May;110(5):1416-21 6Rutgeerts, N Engl J Med 2005;353:2462-76 A l’ère des biothérapies

4. AVANT L’ERE des BIOTHERAPIES • ~ 30 % de colectomie à moyen terme dans les études de population1 • Cohorte de Gustavsson2 ++ (Centre de référence ) • ( 1975 – 1982 – corticothérapie IV ± 5-ASA d’entretien) 64 % 49 % 29 % 46 % 9 % 3 % - Formes sévères - Formes modérées - Formes légères à 10 ans à 3 mois • D’autres centres de référence et des essais cliniques - Taux similaires (CAG – ciclosporine3-4 ) 1Filippi J, Curr Drug Targets;2011:5 2Gustavsson, Am J Gastroenterol 2007;102:2513-9 3Turner, Clin GastroenterolHepatol 2007;5:103-10 4Arts, InflammBowel Dis 2004;10:73-8

5. A L’ERE des BIOTHERAPIES • Données disponibles dans les formes sévères de RCH - Peu dans les formes légères à modérées (n’ayant jamais reçu d’anti-TNF) • 10 à 36 % de colectomie1 - dans les essais cliniques, les centres de référence, et les cohortes de population - RCH traitées par infliximab 1Filippi J, Curr Drug Targets;2011:5

6. A L’ERE des BIOTHERAPIES • Essais ACT–1 et –2 • taux de colectomie à un an était plus faible sous infliximab1 • Haut niveau de preuve mais taux à court-terme (1 an) • - Récente Méta-analyse d’essai randomisés2: confirme cette impression • Impact des autres médicaments ? • Aucune donnée à ce jour, dans la RCH • Sauf pour corticoïdes et/ou ciclosporine3 (formes sévères) 1Sandborn WJ, Gastroenterology 2009;137:1250-60; quiz 1520 2Huang X, Eur J ClinPharmacol2011 Aug;67(8):759-66. Jun 21 3Turner D, ClinGastroenterolHepatol 2007;5:103-10

7. OBJECTIFS de L’ETUDE Objectif principal : rapporter, pour la première fois dans la RCH, à l’ère des biothérapies incidence cumulée de colectomie - à long-terme - Formes légères à sévères - Cohorte MICI de Nancy1 Objectif secondaire : Impact des traitements d’entretien ? (5-ASA, immunomodulateurs et anti-TNF) 1Peyrin-Biroulet L, Gut;60:930-6

8. ETUDE : cohorte de Nancy Population d’étude : • Etude observationnelle • Population de centre de référence (CHU Brabois, Vandoeuvre-lès-Nancy) • 151 patients avec RCH • - nouvellement diagnostiqués entre janvier 2000 et septembre 2008 • Recueil prospectif jusqu’à janvier 2010 • - des données démographiques • - des dates des interventions chirurgicales • - dates d’introduction et de fin de chaque médicament • - dossiers électroniques

9. ETUDE : cohorte de Nancy Analyses statistiques (1): • Définitions : • Variables quantitatives : exprimées en médiane et percentile (IQR25ème-75ème) • Les proportions : % avec IC95 % • Evénement « colectomie » :en probabilité cumulée de survie sans événement • Exclusion des patients ayant un suivi inférieur à 12 mois

10. ETUDE : cohorte de Nancy Analyses statistiques (2): Facteurs prédictifs de colectomie • Analyses univariées(log rang test): • - variables continues: analyse dichotomique (seuil/ROC) • - Pour chaque médicament : • 1) analyse dichotomique « exposés/non exposés » • 2) analyse ROC seuil de durée de traitement • sauf pour les corticoïdes et la ciclosporine P < 0,1 Analyse multivariée(Modèle de Cox) - p < 0,05 : statistiquement significatif

11. ETUDE : cohorte de Nancy Résultats : Caractéristiques des 151 patients avec RCH

12. ETUDE : cohorte de Nancy Résultats : Incidence de colectomie • Médiane de suivi : 58 mois • 14 % (21/151) furent colectomisés • Les probabilités cumulées étaient de 1,3 % (0,9 %) à 1 an 13,5 % (3,2 %) à 5 ans 38,2 % (14,5 %) à 10 ans

13. ETUDE : cohorte de Nancy Résultats : • Incidence cumulée d’utilisation de chaque médicament, à 1, 5 et 10 ans

14. ETUDE : cohorte de Nancy

15. ETUDE : cohorte de Nancy Facteurs associés à la colectomie • Pas de seuil significatif en termes de durée d’exposition • pour les 5-ASA, l’azathioprine et les Anti-TNF • pas d’analyse correpondante possible pour le Methotrrexate (n=13) • Analyse univariée « exposé/non exposé » pour chaque médicament

16. ETUDE : cohorte de Nancy Discussion : • Proportion non négligeable de colectomie • Centre de référence mais comprenant des formes légères et modérées • - 70 % n’ont pas eu recours aux biothérapies • - 50 % de colite étendue • Stratégie « step-up » utilisée dans notre centre • Aucun médicament n’est associé à une diminution du • taux de colectomie • - Sauf la ciclosporine (sous groupe de patients très sévères) • - Inversement, chez les Crohns: impact des thiopurines et des anti-TNF1 1Peyrin-Biroulet L, Gut;60:930-6

17. ETUDE : cohorte de Nancy Discussion : Limites • Données manquantes sur des facteurs associés à la colectomie • Tabagisme1, score d’activité clinique, la cicatrisation muqueuse2, la CRP3 • Evolution de la prise en charge de la RCH : biais de période ? • - Limité par l’ajustement de propension et l’analyse de la durée d’exposition des • traitements • Observance des 5-ASA et de l’azathioprine : inconnue 1Beaujerie L, Am J Gastroenterol 2001;96:2113-6 2Froslie KF, Gastroenterology 2007;133:412-22 3Henriksen M, Gut 2008;57:1518-23

18. ETUDE : cohorte de Nancy Discussion : Points forts • Taux élevés de patients traités par 5-ASA et/ou Azathioprine • Durée des traitements d’entretien : connue Evaluation représentative possible de l’impact de la durée d’exposition aux 5-ASA, l’azathioprine et les anti-TNF

19. CONCLUSIONS (1) • Notre étude : • - Nouvelles données rétrospectives sur une population de centre • 13 % de colectomie à 5 ans • Aucun impact à moyen terme des 5-ASA, de l’Azathioprine et des anti-TNF • Evolution des taux de colectomie à l’ère des biothérapies ? • - ACT 1 et 2: Manque de données à moyen et long terme • - Globalement : 30 à 60 % à court et long terme • Manque de données chez les formes légères de RCH • Pas d’impact évident des immunosuppresseurs, à long terme

20. CONCLUSIONS (2) • Attendre les résultats à moyen terme des essais ACT -1 et -2 ? • Impact des stratégies d’intensification de traitement ?

21. MERCI Recours à la colectomie et impact des traitements dans la rectocolite hémorragique à l’ère des biothérapies Le 15 Octobre 2011 Pr. Laurent Peyrin-Biroulet (Président du jury ) Pr. Marc-André Bigard (Juge)