药物相互作用 药理 560 2002 年 10 月 2 日

1. 药物相互作用药理 5602002年10月2日 Philip D. Hansten，药理学博士 教授，华盛顿大学药理学院

2. 因药物相互作用从市场上清除的药物 • 西立伐他汀（英文商品名Baycol）： 与吉非贝齐联合使用引起横纹肌溶解 • 特非那定（英文商品名Seldane）： 与CYP3A4联合使用引起室律不齐 • 阿斯咪唑（息斯敏）： 与CYP3A4联合使用引起室律不齐 • 西沙必利（普瑞博思）： 与CYP3A4联合使用引起室律不齐 • Mebefradil（英文商品名Posicor）： 与辛伐他汀联合使用引起横纹肌溶解

3. 因药物相互作用收入院的老人（法国） • 对收入老年病房的1000名年龄70岁以上的病人的前瞻性研究 • 538名病人暴露于使用双脱氧次黄苷的可能危害之下 • 130名病人出现不良药物反应 • 与此有关的药物中最常见的是心血管药物及精神药物 Doucet J et al. J Am Geriatr Soc. 1996;944·948.

4. 西咪替丁引起的严重的不良药物相互反应很少 • 退伍军人医院由使用雷尼替丁转向使用西咪替丁，以此作为节省开支的方法 • 对于4570名使用西咪替丁的病人（10%发生了药物相互反应）的回顾性研究 • 只有4例病人发生了有害的相互反应 • 2例与茶碱相互反应（恶心，呕吐，心律失常） • 1例与普鲁卡因胺相互反应（心律失常） • 1例与华法令相互反应（致死性脑内出血） Scott MA et al. Am J Health·Syst Pharm. 1999;56:1890·91

5. 不常见的不良药物相互作用 对于1000例病例中只发生1次的不良药物相互作用，为了使观察到这一事件的机率达到95%，人们必须研究3000例病例。

6. 大卫·休谟 （1711-1776） • 使用归纳法不能得出科学上必然性的结论。 • “所有天鹅都是白的。” • “没有证据”并不是“没有”的证据。 • “大脚怪并不存在。” • “那些药物不相互作用。”

7. 使用归纳法评估药物相互作用 药物A+药物B 通常的结论： 这一相互作用在临床上是不重要的。 25位病人 没有观察到 不良药物反应

8. 使用归纳法评估药物相互作用 药物A+药物B 正确的结论： 已获得的信息不足以决定临床上的重要性。 25位病人 没有观察到 不良药物反应

9. 防御药物相互反应 药物A+药物B 开具处方者的知识 计算机监测 药剂师的知识 患者风险因素 遗传药理学 药物使用 患者教育 监控 防御 不良 药物反应 Hansten PD, HornJR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990

10. 药物相互反应错误 A+B 开具处方者的知识 计算机监测 药剂师的知识 患者风险因素 药物使用 患者教育 监控 防御 不良 药物反应 潜在失败 Hansten PD, HornJR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990

11. 药物相互反应错误 A+B 开具处方者的知识 计算机监测 药剂师的知识 患者风险因素 药物使用 患者教育 监控 无不良 药物反应 Hansten PD, HornJR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990

12. 相对风险 16 14 12 10 8 6 4 1 2 0 非类固醇类消炎止痛药+选择性５-羟色胺再摄取抑制剂增加出血的风险？ • 对1651例发生出血的病例与10,000例匹配的对照病例进行比较的病例对照研究 • “目前对于非类固醇类消炎止痛药与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的共同使用极大地增加了上消化道出血的风险” • 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂↓血小板摄取5-羟色胺 两种药物均不使用 非类固醇类消炎止痛药 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂 两种药均使用 De Abajo FJ et al. Br Med J 1999;319;1106-1109

13. 克拉霉素（英文商品名Biaxin）引起的地高辛毒性克拉霉素（英文商品名Biaxin）引起的地高辛毒性 • 70岁女性使用地高辛0.25mg/日，使用4年后，开始使用克拉霉素 • 4日后，因恶心、呕吐、无力、视野中出现褐斑、心电图异常收入院 • 血清地高辛 = 5.4ng/mL Trevedi S et al. Ann Intern Med 1998; 128:604. Letter

14. P-糖蛋白（P-gp） • 外向泵功能： ↓ 暴露于外源物 • 在多种组织中发现： • 肠上皮 • 胆小管 • 肾近曲小管 • 血脑屏障 • 肿瘤细胞 • 反应混杂：与种类广泛的化学结构相互作用 Kovarik JM et al. Clin Pharmacol Ther 1999; 66:391-400

15. 经被动 扩散进入 细胞外 细胞膜 PGP 细胞内 = 亲脂性药物 P-糖蛋白（PGP）将药物主动转运出细胞膜

16. P-糖蛋白相关的地高辛药代动力学 P-糖蛋白通过以下途径防御地高辛毒性： • 减少胃肠道吸收 • 增加胆汁分泌 • 增加肾管分泌 • 减少地高辛进入脑的机会 Tanigawara. Ther Drug Monit 2000; 22: 137-140.

17. 8 6 4 2 0 伊曲康唑使甲基强的松龙水平升高 甲基强的松龙曲线下面积（AUC） • 对14名受试者进行随机交叉研究，使用伊曲康唑4日，之后使用单一剂量： • 甲基强的松龙48mg • 强的松龙60mg • 对甲基强的松龙产生了明显的作用，但对强的松龙无明显作用 甲基强的松龙单独 甲基强的松龙+伊曲康唑 Lebrun·Vignes B. Br J Clin Pharmacol. 2001; 51: 443-450.

18. 药物相互反应错误 A+B 开具处方者的知识 计算机监测 药剂师的知识 患者风险因素 药物使用 患者教育 监控 无不良 药物反应 Hansten PD, HornJR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990

19. “哮喘患者赢得2860万美元赔偿”（《西雅图时报》9/3/94）“哮喘患者赢得2860万美元赔偿”（《西雅图时报》9/3/94） • 使用茶碱的24岁男性患者因感染入急诊室治疗，急诊室医生给予卷须霉素 • 造成茶碱水平增加一倍，给患者留下永久性脑损伤 • 医生因“对其名誉造成的损伤”获赔2250万美元

20. 15 10 5 0 贯叶连翘降低辛伐他汀（英文商品名Zocor）的水平 辛伐他汀酸曲线下面积（AUC） • 16位受试者在使用贯叶连翘900mg/日14日后，单独使用10mg辛伐他汀 • 辛伐他汀的曲线下面积（AUC）及其主动代谢均明显降低 • 诱导CYP3A4和P-糖蛋白？ • 对普伐他汀无作用 辛伐他汀单独 辛伐他汀+贯叶连翘 Sugimoto K et al. Clin Pharmacol Ther 2001; 70: 518-24.

21. 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 贯叶连翘增加CYP3A4活性 • 12位受试者使用探针药物和贯叶连翘900mg/日14日 • 咖啡因（1A2） • 甲苯磺丁脲（2C9） • 美沙芬（2D6） • 咪达唑仑（3A4） • 仅咪达唑仑受到影响（口服给药>静脉给药） 血清咪达唑仑（%对照） 咪达唑仑单独 咪达唑仑静脉给药咪达唑仑口服给药 Wang Z et al. Clin Pharmacol 2001; 70: 317-26.

22. 补充大蒜降低沙奎那韦（英文商品名Invirase）的水平补充大蒜降低沙奎那韦（英文商品名Invirase）的水平 • 9位受试者在使用大蒜胶囊一日两次20日后，使用沙奎那韦1200mg一日三次 • 大蒜胶囊中的蒜辣素成份已被证实 • 大蒜与沙奎那韦曲线下面积（AUC）的51%减少相关 沙奎那韦曲线下面积（AUC） 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 沙奎那韦单独 沙奎那韦r+大蒜 Piscitelli SC et al. 8th Conf. On Retroviruses, 2001, Abst, 743

23. 布洛芬（英文商品名Advil）抑制阿司匹林的抗血小板作用布洛芬（英文商品名Advil）抑制阿司匹林的抗血小板作用 • 受试者在早晨使用81mg乙酰水杨酸（ASA）6日，并且按3种用药时间表使用布洛芬： • 400mg在ASA之前2小时（↓ASA对血小板的作用） • 400mg在ASA之后2小时（对ASA无作用） • 400mg在ASA之后2、7和12小时（↓ASA对血小板的作用） • 其它药剂不降低阿司匹林对血小板的作用: • 罗非考昔（万络）25mg在ASA之前或之后 • 环氟拉嗪 DR 75mg一日两次（ASA之后2小时及10小时） • 醋氨酚1000mg在ASA之前或之后 Catella·Lawson F et al. New Engl J Med, 2001; 345: 1809-17.

24. 药物相互反应错误 A+B 开具处方者的知识 计算机监测 药剂师的知识 患者风险因素 药物使用 患者教育 监控 无不良 药物反应 Hansten PD, HornJR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990

25. 利福平显著降低辛伐他汀的血浆水平 • 10位受试者在使用利福平600mg/日5日后，单独使用40mg辛伐他汀 • 辛伐他汀曲线下面积（AUC）降低93% • 对辛伐他汀半衰期无影响；主要影响首关代谢 辛伐他汀酸曲线下面积 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 辛伐他汀单独 辛伐他汀+利福平 Kyrklund et al. Clin Pharmacol Ther 2000; 68: 592-597.

26. 酶诱导剂（PHT，CBZ）降低舍曲林（英文商品名Zoloft）水平酶诱导剂（PHT，CBZ）降低舍曲林（英文商品名Zoloft）水平 • 比较同时使用苯妥英（PHT）或氨甲酰氮卓（CBZ）的9位病人与54位只使用舍曲林的病人的血清sertraline水平 • 同时使用酶诱导剂时浓度/每日剂量比（C/D比）有相当程度降低 舍曲林C/D比 100 80 60 40 20 0 舍曲林单独 舍曲林+诱导剂 Pihlsaard M, Eliasson E. Eur J Clin Pharmacol 2002; 57: 915-916.

27. 库辛氏综合症与利托那韦+氟替卡松鼻剂 血浆皮质醇 • 30岁HIV阳性男性使用利托那韦和氟替卡松鼻剂产生库辛状面容 • 去激发试验和激发试验阳性 • Chen报告的相似病例（1998） 700 600 500 400 300 200 100 0 氟替卡松单独 氟替卡松+利托那韦 氟替卡松单独（3周） Hillebrand-Haverkort et al. AIDS 1999; 13: 1803.

28. Fluticazone对CYP3A4抑制剂易感？ • Fluticasone被CYP3A4代谢后使代谢底物失活 • 吸入后Fluticasone的生物药效率=12至26% • CYP3A4抑制剂在理论上将增加fluticasone的系统功效

29. 药物相互反应错误 A+B 开具处方者的知识 计算机监测 药剂师的知识 患者风险因素 药物使用 患者教育 监控 无不良 药物反应 Hansten PD, HornJR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990

30. 影响药物相互作用结果的因素 病人因素 药物使用 遗传 疾病 饮食/营养 环境 吸烟 饮酒 剂量 持续时间 使用次数 使用频率 用药途径 剂型 药物 相互作用 的临床结果 高度可变性 根据Hanston, Science & Medicine,1998;5:16-25.修改

31. 氟康唑（英文商品名Diflucan）+华法令（下丙酮香豆素钠）氟康唑（英文商品名Diflucan）+华法令（下丙酮香豆素钠） % 凝血酶原凝血时间增加 • 7位使用华法令者给予7日氟康唑每日100mg • PT反应明显增加（但程度高度可变） • 无出血发生 70 60 50 40 30 20 10 0 1 2 3 4 5 6 7 均值 病 人 Crussell Porter LL et al. Arch Intern Med 1993; 153: 102-104.

32. 氨氯吡脒+血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）后的致命性高钾血症氨氯吡脒+血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）后的致命性高钾血症 • 5位病人(使用ACEI，并且在8至18日前使用氨氯吡脒)以严重的高钾血症来到急诊室 • 全部5人年龄在50岁以上并且患有糖尿病，其中4人有肾功能障碍 • 血钾水平 = 9.4至11mEq/L • 2位病人死亡(作者推荐避免这一药物组合) Chiu T-F et al. Ann Emerg Med 1997; 30: 612-615.

33. 多种药物组合引起高钾血症的风险估计 全身症状高钾血症正常 低钾血症 100% 80% 60% 40% 20% 有高钾血症倾向的病人* 0% 氨氯吡脒单独 氨氯吡脒+ACEI 氨氯吡脒+ACEI+K 氨氯吡脒+ACEI+K *例如：糖尿病、肾功能障碍、高钾饮食等.