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缺血性卒中和 TIA 二级预防中 血压、血脂、血糖管理和抗血小板药物的应用 （学习指南）

缺血性卒中和 TIA 二级预防中 血压、血脂、血糖管理和抗血小板药物的应用 （学习指南）. 吉林大学第二医院神经内科 于挺敏. 150. 165. 135. 76.1. 77. 51. 我 国是全球卒中的第一大国. 我国每年新发脑卒中 200 万 人 ，卒中死亡人数 165 万 人. 长沙. 北京. 中国. 200. 160. 140. 150. 上海. 120. 年龄校正的发病率（ /10 万人年）. 100. 印度. 每年因卒中死亡的人数（万）. 100. 80. 俄罗斯. 60. 50. 40. 20. 0. 0.

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缺血性卒中和 TIA 二级预防中 血压、血脂、血糖管理和抗血小板药物的应用 （学习指南）

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  1. 缺血性卒中和TIA二级预防中血压、血脂、血糖管理和抗血小板药物的应用（学习指南）缺血性卒中和TIA二级预防中血压、血脂、血糖管理和抗血小板药物的应用（学习指南） 吉林大学第二医院神经内科 于挺敏

  2. 150 165 135 76.1 77 51 我国是全球卒中的第一大国 我国每年新发脑卒中200万人 ，卒中死亡人数165万人 长沙 北京 中国 200 160 140 150 上海 120 年龄校正的发病率（/10万人年） 100 印度 每年因卒中死亡的人数（万） 100 80 俄罗斯 60 50 40 20 0 0 中国3个城市的卒中发病率 3个国家每年卒中死亡人数 Stroke. 2006;37:63-68 World Health Organization. Atlas of Heart Disease and Stroke. http://www.who.int/cardiovascular_diseases/resources/atlas/en/

  3. 中国卒中再发率高，二级预防有待改进 中国城市急诊卒中登记研究（n=1091）与加拿大卒中登记的比较 8.8 房颤 13.0 58.5 高血压 56.0 心肌梗死 13.0 高 危 因 素 16.3 糖尿病 22.0 17.9 高脂血症 29.0 41.5 地区 卒中史/TIA史 20.0 16.9 中国 吸烟 21.0 加拿大 60.0 0.0 40.0 50.0 70.0 20.0 30.0 10.0 构成比（％）

  4. 肥胖 糖尿病 高血脂 缺乏运动 脑血管疾病具有多种危险因素 高血压 动脉粥样硬化 房颤 吸烟 家族史 高龄

  5. 缺血性卒中的预防 抗血小板 药物治疗 危险因素 的干预 危险因素 的干预 二级预防 一级预防

  6. 血压的干预

  7. 高血压是脑卒中和TIA的主要危险因素，无论收缩压还是舒张压升高均与脑卒中和TIA的发生密切相关。中国近年来由于社会经济的快速发展和人们生活方式的变化，高血压的患病率有明显增长的趋势。

  8. 中国高血压防治指南指出，血压与脑卒中发病危险呈对数线性关系，基线收缩压每增加10mmHg,脑卒中发病相对危险增加49%；舒张压每增加5mmHg,脑卒中危险增加46%。

  9. 近十几年来循证医学研究证实了在脑卒中和TIA二级预防中抗高血压治疗可使患者获益。一项系统评价（包括7项已发表的RCT）显示，抗高血压药治疗能使所有复发性脑卒中、非致死性脑卒中、心肌梗死和所有血管事件显著减少，致死性脑卒中和血管性死亡的降低尽管不显著，但也呈下降趋势。近十几年来循证医学研究证实了在脑卒中和TIA二级预防中抗高血压治疗可使患者获益。一项系统评价（包括7项已发表的RCT）显示，抗高血压药治疗能使所有复发性脑卒中、非致死性脑卒中、心肌梗死和所有血管事件显著减少，致死性脑卒中和血管性死亡的降低尽管不显著，但也呈下降趋势。

  10. 综上，缺血性脑卒中和TIA应进行抗高血压治疗以降低脑卒中和其他血管事件复发的风险。

  11. 具体目标及方法 • 在参考年龄、基础血压、平时用药、可耐受性的情况下，降压目标一般应该达到≤140/90mmHg，理想应达≤130/80mmHg。 • 建议选择单药或联合用药，具体用药的选择和联合方案应个体化。一些荟萃研究显示，在减少卒中事件方面，钙拮抗剂较利尿剂或β受体阻滞剂能更好的减少脑卒中事件。

  12. 血脂异常的干预

  13. 胆固醇与卒中 以往资料并非一致提示总胆固醇的升高与卒中正相关。后来发现，问题出在实验设计上。实验入选人群多为冠心病患者，青年人多，高血压少，卒中发病率低；而卒中人群年龄高，高血压多，卒中复发率高。 去除干扰因素发现： 1. 胆固醇升高与缺血性卒中相关。 2. 在冠心病人群中，平均胆固醇水平升高，缺血性卒中的危险也增加， 3. 总胆固醇每增加1mmol/L，缺血性卒中的危险性增加25%。

  14. 降低胆固醇水平的综合治疗 降低胆固醇的有效疗法包括: 1.治疗性生活方式的改变 2. 使用他汀类药物

  15. 他汀的作用机制 可竟争性抑制细胞内胆固醇合成早期过程中限速酶的活性， 上调细胞表面LDL-C受体，加速LDL分解， 可抑制VLDL的合成。

  16. 他汀的作用 （1）预防全身性动脉粥样硬化的进展及相 关血管事件的发生。 （2）他汀调脂作用以外的保护作用。

  17. 他汀类药物预防缺血性卒中/TIA中国专家共识及2010年二级预防指南他汀类药物预防缺血性卒中/TIA中国专家共识及2010年二级预防指南 临床描述 危险分层 启动他汀 的LDL-C 他汀 治疗方案 LDL-C 目标值 • 缺血性卒中或TIA，属于以下 • 任一种情况： • 有动脉-动脉栓塞证据 • 有脑动脉粥样硬化易损斑块证据 立即启动 强化降脂 极 高 危 (I) <2.1mmol/L （80mg/dl） 或 降低幅度 >40% • 缺血性卒中或TIA，伴以下任一危险因素： • 糖尿病 • 冠心病 • 代谢综合征 • 持续吸烟 极高危(II) >2.1mmol/L （80mg/dl） 强化降脂 极 高 危 (II) 动脉粥样 硬化斑块 其它缺血性卒中或TIA （不包括CE） 高危 >2.6mmol/L （100mg/dl） 标准降脂 <2.6mmol/L （100mg/dl） 或 降低幅度 30-40% 高危 基于SPARCL研究的证据，对于非心源性栓塞的缺血性卒中患者，他汀治疗不必考虑卒中亚型的不同 中华内科杂志. 2008;47(10)

  18. 介入或CEA 临床描述 危险分层 启动他汀 的LDL-C 他汀 治疗方案 LDL-C 目标值 • 缺血性卒中或TIA，属于以下 • 任一种情况： • 有动脉-动脉栓塞证据 • 脑动脉粥样硬化易损斑块证据 立即启动 强化降脂 极 高 危 (I) <2.1mmol/L （80mg/dl） 或 降低幅度 >40% • 缺血性卒中或TIA，伴以下任一危险因素： • 糖尿病 • 冠心病 • 代谢综合征 • 持续吸烟 极高危(II) >2.1mmol/L （80mg/dl） 强化降脂 极 高 危 (II) 动脉粥样 硬化斑块 其它缺血性卒中或TIA （不包括CE） 高危 >2.6mmol/L （100mg/dl） 标准降脂 <2.6mmol/L （100mg/dl） 或 降低幅度 30-40% 高危 他汀类药物预防缺血性卒中/短暂性脑缺血发作的专家建议. 中华内科杂志. 2007;46(1):81-82.

  19. 卒中的危险分层及他汀治疗目标值 有缺血性卒中或TIA的患者，应尽早完善血脂检查，基线LDL-C〉2.6mmol/L(100mg/dL)者，建议他汀类药物治疗，将LDL-C降至2.6mmol/L(100mg/dL)以下,并定期监测血脂水平。 伴有多种危险因素的缺血性卒中/TIA的极高危患者（伴有冠心病/糖尿病/不能戒断吸烟/代谢综合症之一者）,应将LDL-C降至2.07mmol/L(80mg/dL)，并定期监测血脂水平。 对于有确切的大动脉粥样硬化易损斑块证据,或有动脉-动脉栓塞证据的缺血性卒中或TIA患者,无论血脂水平是否升高，推荐强化他汀治疗（LDL-C<80mg/dl或LDL-C下降幅度40%以上）。

  20. 常见疑问的解答： • 他汀是否应该长期应用？ Yes！ • 长期应用是否导致LDL-C过低？ No！ • 长期应用剂量是否应该调整？ ？ • 理论上，证据提示病人从易损斑块变成稳定斑块，可以考虑按照新分层调整剂量 • 但是，动脉粥样硬化是长期、慢性：逆转是理想的，现实是残酷的！ • 目前证据：除非从依从性考虑，一般不减量，绝对不能停止。即使其他方法可维持靶LDL-C值以下 • Because

  21. 他汀类药物的安全性 1.目前已应用20多年，长期使用他汀类药是安全的。 2.现有药物将LDL-C水平降致 1.8-2.1mmol/L是安全的。 3.现有他汀在肌肉和肝脏安全性上无差异。 4.贝特类中，非诺贝特可能对他汀代谢的影响小，必要时可考虑合用。

  22. 他汀类药物与脑出血的风险 早年流行病学研究显示胆固醇水平与人群脑出血的发病呈负相关，但目前尚缺乏证据肯定低胆固醇与脑出血危险性增加有关。几项大型临床试验或荟萃分析的结果如下： 1.纳入14项他汀试验共90056例患者的胆固醇治疗试验协作组（CTT）荟萃分析显示： LDL-C每降低1mmol/L，所有卒中发生率都下降， 出血性卒 中下降值无统计学意义。 2.心脏保护研究（HPS）亚组分析表明: 他汀类降低血脂的同时不增加出血性卒中的发病风险，反而对 脑出血有减少趋势。 3.冠心病患者治疗新目标（TNT）研究显示: LDL-C最高组和最低组（2.7mmol/L和1..7mmol/L），出血 性卒中发病率相当。

  23. 他汀类药物与脑出血的风险 尽管SPARCL研究中出血性卒中有所增加，但他汀类药物增加出血危险的结论仍缺乏足够证据。临床医生在开展他汀降脂治疗的同时，不必过分担心脑出血风险。但对于接受他汀治疗的脑出血高风险个体，应积极控制与脑出血相关的危险因素，最大限度地降低出血风险，即：权衡风险/获益比。

  24. 他汀的其他副作用 肝毒性：肝酶升高是他汀类药物的类效应，用药开始的4-8周内监测肝功，以后6-12月复查1次，如超过正常上限的3倍应停药观察。

  25. 他汀的其他副作用 肌肉毒性：随着血中他汀浓度的增加，肌病和横纹肌溶解的发生危险相应增加，表现出剂量相关性，故在用药过程中应询问病人有无肌痛、乏力，监测CK，如肌酸激酶（CK）超过正常上限5倍时，应减量或停药，如出现不能耐受的肌肉相关症状，则无论CK高低均应停药，待症状消退后，权衡利弊决定是否重新使用。

  26. 他汀的其他副作用 应了解用药前的肝酶水平和高危肌肉损害者（老年女性、瘦弱体形、合并有多种疾病等）CK的基线水平。

  27. 吉林大学第二医院神经科 于挺敏 完善卒中治疗从管理血糖开始

  28. 中国是全球糖尿病的第二大国 IDF 2010年数据显示： 全球34400万糖尿病患者，47200万IGT患者 2010年糖尿病患者人数（万） http://www.diabetesatlas.org/content/global-burden

  29. 中国：66%卒中急性期患者合并高血糖 中国广州佛山急性脑血管疾病住院患者糖代谢异常的情况 n=557 章成国，曾桄伦，张国华等。中华神经科杂志, 2008, 12:824-827.

  30. 美国：卒中恢复期合并高血糖比例更高:77% 美国卒中恢复期血糖异常流行病学研究 n＝216 Ivey FM, et al. Cerebrovasc Dis 2006;22:368–371.

  31. 卒中合并高血糖增加最终梗死体积 • 评估卒中后持续性高血糖与梗死灶增大和不良临床结局的关系，n=25，对72h血糖值、MRI梗死体积及NIHSS、mSR评分进行分析。 • 最终梗死体积变化：急性期梗死体积与最终梗死体积的差异 Baird TA, et al. Stroke2003, 34:2208–2214.

  32. 高血糖加重卒中病情，延缓恢复 奥地利卒中急性期患者糖代谢异常流行病学调查，连续入选286人，有238人纳入分析。结果显示：糖尿病导致卒中预后不良。 NIHSS评分：评价卒中的严重程度 mRS 评分：评定神经功能恢复情况 P ＜ 0.001 P ＜ 0.001 出院时mRS评分0-1分比例（%） 入院时NIHSS评分 Matz K, et al. Diabetes Care, 2006, 29:792-797.

  33. 卒中合并高血糖容易并发感染 奥地利卒中急性期患者糖代谢异常流行病学调查，连续入选286人，有238人纳入分析。结果显示：糖尿病导致感染发生率明显增加。 P<0.001 Matz K, et al. Diabetes Care, 2006, 29:792-797.

  34. 高血糖增加卒中死亡风险 对UKPDS研究中597例心梗患者进行分析，结果显示：HbA1c每升高1mmol/L，心梗死亡风险增加17%，卒中死亡风险升高37%。 UKPDS 66 P=0.0071 P=0.0144 HbA1c每升高1mmol/L死亡的HR Diabetes Care,2004, 27:201–207.

  35. 餐后血糖升高增加卒中死亡危险 白宫前瞻性队列研究，近2万例患者，最长随访38年，结果显示：餐后2h血糖每增加1mmol/L，卒中死亡危险将增加17%。 餐后2小时血糖每升高 1mmol/L卒中风险HR 对照 未调整相关危险因素 已调整相关危险因素 Diabetologia. 2008 July; 51(7): 1123–1126.

  36. 高血糖是卒中复发的独立危险因素 回顾性分析，以确定脑血管动脉粥样硬化的临床表现能否预测卒中的发生率。分析显示：合并糖尿病时卒中复发风险是非糖尿病患者的2倍。 5年内卒中复发危险比（HR） Wilterdink JL, Easto JD. Arch Neurol, 1992, 49(8):857–863.

  37. 完善卒中治疗，从管理血糖开始 卒中与血糖关系密切 两点OGTT，轻松诊断糖代谢异常

  38. 糖代谢异常: 糖尿病前期 空腹血糖受损(IFG) 糖耐量减低（IGT) 糖尿病(DM) 在缺血性卒中，IGT占糖代谢异常的50%以上， 故仅检查IFG将遗漏所有IGT者

  39. 糖代谢异常的诊断标准 糖尿病 7.0 IFG IFG+IGT 6.1 空腹血糖 （mmol/L） 5.6 IGT 7.8 11.1 OGTT2小时血糖（mmol/L） ADA指南中 IFG的切点是5.6mmol/L ， 我国指南中为6.1mmol/L。 American Diabetes Association. Diabetes Care, 2010, 33:S11-S61. 中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南（2007版）. 中华医学杂志, 2008, 88(18):1227-1245.

  40. 糖尿病的诊断标准 中国2型糖尿病防治指南2007年糖尿病诊断标准 中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南（2007版）. 中华医学杂志, 2008, 88(18):1227-1245.

  41. 缺血性卒中/短暂性脑缺血发作血糖管理 --------“中国专家共识” REACH原则 R: Risk factors managements：多重危险因素管理 E: Early detection：早期筛查 A: All-sides glucose control：全面血糖控制 C: Combination rationality：合理配伍 H: Hypoglycemia prevention ：预防低血糖

  42. R：多重危险因素管理 糖尿病人常合并高血压，血脂异常。 糖尿病合并高血压： 原因：1型糖尿病：引起肾脏病变--高血压 2型糖尿病：常与高血压等并存 积极控制糖尿病病人的高血压，可有效预防卒中发生 目标值：<130/80mmHg, 建议用药：ACEI or ARB 糖尿病合并血脂异常 卒中合并糖尿病患者的血脂异常使预后恶化 强化降低胆固醇预防卒中研究（SPARCL）亚组分 析卒中合并糖尿病患者采用他汀强化降脂可以更长 获益

  43. R：多重危险因素管理 ADA推荐： 有明确卒中病史的糖尿病患者，在生活方式干预的基础上，无论血脂水平如何，都建议使用他汀类降脂药，把LDL-C控制在<70mg/dl（1.8mmol/L）。 如果采用最大耐受剂量的他汀类药物进行治疗不能达到上述治疗目标，则应把基线LDL-C降低30%-40%。

  44. E：早期筛查 “中国专家共识”建议： 对于既往无糖代谢异常（包括糖尿病和糖尿病前期）病史的缺血性卒中/TIA患者常规口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）检查，以尽早筛查出糖耐量异常以及负荷后高血糖，进行早期干预。

  45. 国人高血糖以餐后高血糖为主 为了解中国成人糖尿病和IGR流行病学特征，在1998-2001年间陆续入选上海5,628例成年人。糖尿病患病率为6.87%，IGR为8.53%。不行OGTT将漏诊49%的糖尿病和75%的IGR。 单纯空腹高血糖 单纯 IFG 空腹及餐后血糖均高 IFG+IGT 单纯餐后高血糖 单纯 IGT 糖尿病 IGR J WP.Diabetologia,2007 Feb;50(2):286-292.

  46. 100 100 80 80 60 60 漏 诊 漏诊 漏 诊 40 漏诊 40 20 20 0 0 空腹血糖 OGTT 空腹血糖 OGTT 空腹血糖 OGTT 空腹血糖 OGTT 急诊入院 择期入院 择期入院 急诊入院 正常血糖 空腹血糖受损 糖耐量低减 2型糖尿病 不行OGTT将漏诊大量糖代谢异常患者 中国心脏调查入选3513例冠心病患者。 漏诊80％ 欧洲心脏调查对25个国家近5千例冠心病患者进行血糖筛查。漏诊2/3 人群比例 (%) 人群比例 (%) European Heart Journal (2004) 25, 1880–1890. Da-Yi Hu, et al. European Heart Journal 2006;27:2573-2579.

  47. 中国：不进行OGTT将漏诊大量高血糖 中国卒中患者若不进行OGTT而只检测空腹血糖，将漏诊89%的IGR和14%的糖尿病。 n=557 IFG IGT+IFG IGT 糖代谢异常分布情况 糖尿病史 非OGTT诊断糖尿病 OGTT诊断糖尿病 章成国，曾桄伦，张国华等。中华神经科杂志, 2008, 12:824-827.

  48. ESC/EASD联合指南推荐： OGTT是CVD患者糖代谢异常筛查的必要方法 European Heart Journal .2007 (28):88–136.

  49. WHO/IDF推荐： OGTT是目前糖耐量减低的唯一诊断方法 OGTT是唯一的确 诊IGT人群的方法 FPG在6.1-6.9mmol/L的个体应该进行OGTT以确诊糖耐量状态 Definition and Diagnosis of Diabetes Mellitus and Intermediate Hyperglycemia: Report of a WHO/IDF Consultation

  50. 简化OGTT试验：方便易行 120 0 180 30 60 分钟 1985年世界卫生组织（WHO）糖尿病专家委员会对OGTT进行了简化 ——仅检测空腹和75g葡萄糖负荷后2小时血糖 World Health Organ Tech Rep Ser. 1985;727:1-113.

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