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Interpretación farmacodinámia del antibiograma. Simulaciones de Monte Carlo

Interpretación farmacodinámia del antibiograma. Simulaciones de Monte Carlo. Jesús Rodríguez Baño Unidad Clínica de Enf. Infecciosas y Microbiología Hospital Universitario Virgen Macarena Departamento de Medicina. Universidad de Sevilla. Distribución de aislados “wild-type”

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Interpretación farmacodinámia del antibiograma. Simulaciones de Monte Carlo

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Presentation Transcript

  1. Interpretación farmacodinámia del antibiograma. Simulaciones de Monte Carlo Jesús Rodríguez Baño Unidad Clínica de Enf. Infecciosas y Microbiología Hospital Universitario Virgen Macarena Departamento de Medicina. Universidad de Sevilla

  2. Distribución de aislados “wild-type” • Puntos de corte indicativos de marcadores de resistencia • PK/PD • Estudios in vitro • Modelos animales • Estudios clínicos • Estimación de la probabilidad de alcanzar el objetivo • Estudios pronósticos clínicos • Combinación • En función de la localización de la infección

  3. Rex, Pfaller. CID 2002

  4. La regla 90-60?? • Sensibles  90-95% respuesta • Resistente  60% respuesta Rex, Pfaller. CID 2002

  5. Impacto del tratamiento antibiótico • ¿Mortalidad en pacientes con bacteriemia no tratada? • ¿Mortalidad en pacientes con bacteriemia, tratados desde el primer minuto con un antibiótico activo, a dosis adecuada?

  6. Impacto del tratamiento antibiótico • ¿Mortalidad en pacientes con bacteriemia no tratada? • No es el 100% • ¿Mortalidad en pacientes con bacteriemia, tratados desde el primer minuto con un antibiótico activo, a dosis adecuada? • No es el 0%

  7. Antimicrob Agents Chemother 2012 14-day mortality Definitive adequate, early vs, late: 13.5% vs 29.9% (p=0.009)

  8. Antimicrob Agents Chemother 2012

  9. Factores que influyen en el pronóstico de infecciones graves Huésped Tratamiento Patógeno

  10. Factores que influyen en el pronóstico de infecciones graves Edad Enfermedades de base Respuesta inmune Huésped Tratamiento Patógeno Actividad intrínseca Precoz Tratamiento de soporte Virulencia Resistancia Inóculo

  11. Factores que influyen en el pronóstico de infecciones graves Huésped Origen de infección SRIS PK Tratamiento Patógeno PD

  12. Farmacodinamia Concentración CIM Tiempo Farmacocinética Cmax t1/2 ABC Cmin tmax

  13. Cefotaxima y K. pneumoniae Neumonía en el ratón neutropénico Craig WA. Clin Infect Dis 1998; 26:1-12

  14. Quinolonas y mortalidad en modelo animal (neumonía BGN)

  15. Aminoglicósidos Cmax/CIM Quinolonas Tetraciclinas Glicopétidos Fluorquinolonas Linezolid Macrólidos CMI %Texposición>CIM Indices PK/PD: predicción de eficacia Cmax ABC/CIM t1/2 Concentración Beta-lactámicos Tiempo

  16. Cmax/CIM CMI %Texposición>CIM Indices PK/PD: predicción de eficacia Cmax ABC/CIM t1/2 Concentración Tiempo

  17. CMI Indices PK/PD: predicción de eficacia Cambio en función de CIM Cmax Cmax/CIM ABC/CIM t1/2 Concentración %Texposición>CIM Tiempo

  18. Cmax/CIM CMI %Texposición>CIM Indices PK/PD: predicción de eficacia Cambio en función de CIM Cmax ABC/CIM t1/2 Concentración Tiempo

  19. CMI Indices PK/PD: predicción de eficacia Cambio en función de CIM Cmax Cmax/CIM ABC/CIM t1/2 Concentración %Texposición>CIM Tiempo

  20. CMI Indices PK/PD: predicción de eficacia Modificación por dosificación Concentración Tiempo

  21. CMI Indices PK/PD: predicción de eficacia Modificación por dosificación Concentración Tiempo

  22. CMI Indices PK/PD: predicción de eficacia Modificación por dosificación Concentración Tiempo

  23. CMI Indices PK/PD: predicción de eficacia Modificación por dosificación Concentración Tiempo

  24. CMI Indices PK/PD: predicción de eficacia Modificación por dosificación Concentración Tiempo

  25. Farmacocinética e infusión intravenosa de doripenem Cirilo et al, J Clin Pharm 2009: 49: 798-806

  26. Farmacocinética e infusión intravenosa de doripenem Cirilo et al, J Clin Pharm 2009: 49: 798-806

  27. Estudios de dosificación • Ensayos clínicos • Distintas dosificaciones • Distintos microorganismos • Estudios observacionales • Modelos Monte Carlo

  28. Datos PK en voluntarios/pacientes Distintas dosificaciones Modelos animales Objetivo PK/PD predictor de eficacia Colección de cepas de referencia

  29. Modelos de Monte Carlo Datos PK en voluntarios/pacientes Distintas dosificaciones Modelos animales Objetivo PK/PD predictor de eficacia Modelos de Monte Carlo Estimación estadística en miles de personas sobre la probabilidad de alcanzar el OPE con distintas dosificaciones para las cepas de la colección Colección de cepas de referencia

  30. Utilidades • Establecimiento de puntos de corte PK/PD • Estudio de la dosificación más adecuada • Explicación para fracasos con cepas “sensibles”

  31. Punto de corte PK/PD: La CIM más alta para la que la concentración de fármaco libre conseguida con dosis estándar es suficiente para conseguir el OPE Metlay et al. Emerg Infect Dis 2006; 12: 183-190

  32. CID 2011

  33. Clin Infect Dis 2012

  34. Meta-analysis, piptazo Falagas et al, CID 2013

  35. Cohort study, colistin (average, 2 M IU/8h) vs comparators Predictors of mortality (multivariate analysis) Paul et al, J Antimicrob Chemother 2010; 65: 1019-1027

  36. After 1st dose (3 M IU) After 4th dose (3 M IU/8h) CMS CMS Colistin Colistin Plachouras et al. AAC 2009; 53: 3430

  37. Plachouras et al. AAC 2009; 53: 3430 ...but 8 an hourly regimen appeared most effective in minimyzing emergence of resistance (P. aeruginosa in vitro model) Berge, JAC 2008; 61: 636

  38. CID 2012 Loading dose: 9 M Later: 4,5 M/12h • N=28 • Bacteremia 64%, VAP 35% • Septic shock 43% • A. baumannii 46%, Klebsiella 46%, P. aeruginosa 7% • Clinical cure 82% • Acute kidney insufficiency 18% (reversible)

  39. ¿Por qué no se aprecia la importancia de PK/PD en muchos ensayos clínicos? • Problema del diseño: inclusión de pacientes por síndrome • Sesgos de clasificación no diferenciales: acción sistema inmune, inclusión de procesos no infecciosos, etc • Menor posibilidad de demostrar diferencias • Baja frecuencia de cepas con sensibilidad disminuida / microorganismos problema • Baja probabilidad de que haya un número significativo de fracasos con dosificación inadecuada • Escasa validez externa

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