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第二节 癌 细 胞

第二节 癌 细 胞. 比喻 :动物体(人) — 一个特殊的“社会”( society ) ; 细胞 — “ 社会”中的个体( individuals ) ; 原则 — “ 个体”的自我牺牲( self-sacrifice ) ; 癌细胞 — “ 社会”中的“不轨分子”(违反上述原则, “疯狂增殖”)。 相关事件 :基因突变; DNA 复制; DNA 修复;细胞周期; 细胞凋亡;细胞分化;基因调控; …….

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第二节 癌 细 胞

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Presentation Transcript


  1. 第二节 癌 细 胞 比喻:动物体(人)— 一个特殊的“社会”(society); 细胞 — “社会”中的个体(individuals); 原则 — “个体”的自我牺牲(self-sacrifice); 癌细胞 — “社会”中的“不轨分子”(违反上述原则, “疯狂增殖”)。 相关事件:基因突变; DNA复制;DNA修复;细胞周期; 细胞凋亡;细胞分化;基因调控;……

  2. 致癌因子(carcinogens):环境的,遗传的,内源的,…… 相关基因(cancer-critical genes)的突变 基因突变的积累 基因表达谱式的改变 细胞活动的异常(周期,粘附性,凋亡,移动性,……) 癌细胞的产生 过程:

  3. 本质:体细胞基因组的改变(突变的积累); 癌症是由众多因素引发的“基因病”(gene disorder) (体细胞); 有别于通过性细胞传递的“遗传病”(genetic disorder) 复杂性:美国“攻克癌症”的十年计划的失败,……

  4. 一、癌细胞的特征 肿瘤(tumor) 良性肿瘤(benign):不转移 (分裂失控) 恶性肿瘤(malignant): 转移、侵润 上皮组织:癌(carcinoma) 癌(cancer) 结缔组织和肌肉:肉瘤(sarcoma) 其他(血液):白血病等(leukemia)

  5. 特征: 1,生长和分裂失控 “永生”细胞(immortal);细胞核增大; 分裂快;低分化,…… 宫颈癌细胞特征 A: normal; B: precancerous; C: invasive carcinoma

  6. 正常和癌细胞的分裂增殖 肿瘤的生长

  7. 2,侵润性和扩散性 侵润性(invasive);扩散性(diffusible);转移性(metastasis) 良性肿瘤(benign) 和恶性肿瘤(malignant)

  8. 恶性肿瘤的转移(metastasis)

  9. 3,细胞表面特性的改变 细胞表面膜蛋白(e.g., 受体蛋白)改变,引起细胞间相互作用的改变(如:粘附性改变,易于附着生长,逃避免疫系统的监视和杀伤,etc.)。

  10. 4,蛋白质表达谱系和蛋白活性改变 主要特征: • 出现胚胎细胞中的蛋白(与低分化程度有关); • 端粒酶活性增高(与无限分裂增殖有关); • 异常表达与癌的发生发展相关的蛋白(e.g., 细胞周期 调控、凋亡、粘附、细胞扩散和移动性等); • 癌蛋白和抑癌蛋白的表达及活性的变化(见下)。

  11. 5,mRNA 表达谱系的改变 目的:比较分析癌细胞和正常细胞中 mRNA 表达谱系的不同(种类、丰度等),体现其基因表达的差异。 采用的手段:SAGE(serial analysis of gene expression);microarray, subtractive hybridization, differential display, etc.

  12. 6,遗传的不稳定性(genetic instability) DNA损伤修复能力降低 DNA复制中纠错能力降低 异常高的突变率 染色体畸变发生机率增加

  13. 癌细胞的遗传不稳定性和肿瘤发生发展

  14. 乳腺癌细胞中染色体数目和结构的异常

  15. 染色体-9和染色体-22之间的易位与骨髓性白血病有关染色体-9和染色体-22之间的易位与骨髓性白血病有关

  16. 7,培养癌细胞的特性 培养的癌细胞系:是研究癌的重要材料。 恶性转化(malignant transformation):培养细胞能象在体内一样不断分裂生长;不断继代,建立癌细胞系。 特征: • 无限增殖,永生化; • 贴壁性下降或不贴壁(悬浮); • 接触抑制性(contact inhibition)丧失。

  17. 培养的癌细胞接触抑制性的丧失

  18. 二、癌基因和抑癌基因(cancer-critical genes) 1,原癌基因(proto-oncogenes)和癌基因(oncogenes) • 原癌基因:为细胞的正常基因,多编码控制细胞周期、细胞凋亡、细胞增殖的各种调控因子和活性蛋白,是细胞正常功能所必需; • 癌基因:为原癌基因的突变形式,或改变了表达方式(过量、产物活性的改变,等),其结果是引起正常细胞的癌变。

  19. 发现: Rous sarcoma virus (携带Src 基因),能引起鸡癌变;鸡的细胞中发现也有Src 的同源基因,编码一种调控细胞分裂的蛋白激酶。 以后发现众多的逆转录病毒中均有细胞中相应的癌基因; 分别称为: 病毒癌基因(v-oncogenes)和细胞癌基因(c-oncogenes) 现已知 v-oncogenes 是逆转录病毒从宿主细胞中拷贝过来的。 种类:生长因子及其受体;信号转导通路中的蛋白;转录因子; 细胞周期调控蛋白;细胞凋亡相关蛋白,etc.

  20. 原癌基因转变为癌基因

  21. 2,抑癌基因(tumor-suppressor genes) 发现:有一类基因的失活也能引起癌变。e.g., a. 视网膜母细胞瘤是由于Rb基因突变失活而引起的; b. p53基因:50%的肿瘤中发现p53 的突变; 作用:细胞周期调控; 促进细胞凋亡; 维持遗传稳定性(p53突变使细胞逃脱DNA 损伤的监控系统而进入分裂)

  22. Rb基因的突变引起视网膜母细胞瘤(retinoblastoma)Rb基因的突变引起视网膜母细胞瘤(retinoblastoma)

  23. 3,小结 癌基因和抑癌基因的对比: ________________________________________________ 癌基因 抑癌基因 ———————————————————————— 细胞增殖的正调控因子 细胞增殖的负调控因子 gain-of-function loss-of-function 显性(dominant) 隐性(recessive) ________________________________________________

  24. 癌基因(gain-of-function)和抑癌基因(loss-of-function)癌基因(gain-of-function)和抑癌基因(loss-of-function)

  25. 癌发生中癌基因和抑癌基因产物作用的途径

  26. 三、基因突变积累 — 癌的发生 • 癌的发生是由多个相关基因(cancer-critical genes)突变的共同作用引起的; • 并不是基因组的每一次突变都被积累下来,细胞中有DNA损伤修复机制,及复制纠错机制,阻止突变细胞继续分裂; • 当细胞逃脱了纠错机制的监控进入分裂,就有可能转变为癌细胞;而癌细胞的快速增殖助长了有害突变的积累; • 环境中的各种诱变因素(辐射、化学诱变剂、病毒……)增加突变几率,诱发癌症。这种作用也是可积累的。

  27. 结肠癌的发生过程(基因突变的积累)

  28. 事实: 移民群体中(各种)癌的发生率接近居住国的平均水平,而不是其本民族的水平。 暗示癌症发生中,环境因素的作用大于遗传因素。 据认为,80-90%的癌症是可以避免的,至少是可以延迟的! 建议: 始终注意避免环境中能够诱发, 或促进癌症发生的因素。(积累!)

  29. 肿瘤诱发因子(tumor initiator):DNA诱变(mutagenic) 肿瘤促进因子(tumor promoter):非DNA诱变(non-mutagenic) (增加诱变剂活性、促进突变积累、伤口长期不愈、接触刺激,etc.)

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