COMO INDUZIR A OVULAÇÃO

1. COMO INDUZIR A OVULAÇÃO Paulo Gallo de Sá Prof. Assistente de Ginecologia da UERJ

2. INDICAÇÕES • Infertilidade de causa ovariana: - Anovulação. - Insuficiência Lútea. - LUF Síndrome. • I.S.C.A. • Técnicas de Reprodução Assistida: - Baixa Complexidade ( C. P. e I.I.U. ). - Alta Complexidade ( F.I.V. ).

3. DROGAS PARA ESTIMULAÇÃO OVARIANA • Drogas indutoras do crescimento folicular: - Citrato de Clomifeno. - Gonadotrofinas. - Inibidores da aromatase. - GnRH pulsátil. • Drogas complementares: - Metformina. - Agonistas Dopaminérgicos (Cabergolina e Bromocriptina).

4. DROGAS PARA ESTIMULAÇÃO OVARIANA • Drogas inibidoras do pico de LH: - Análogos (agonistas e antagonistas) do GnRH. • Drogas indutoras do gatilho ovulatório: - hCG. - Agonistas do GnRH ( em ciclos usando antagonistas). - LH recombinante ( em fase experimental). • Drogas para suporte da fase lútea: - Progesterona Natural. - hCG.

5. CITRATO DE CLOMIFENOCONSIDERAÇÕES • Sintetizado em 1956. • Usado como indutor de ovulação desde 1965. • É um S.E.R.M., um análogo do estrogênio. • Mecanismo de ação: - Liga-se aos receptores estrogênicos do hipotálamo e da hipófise, agindo como um antagonista competitivo do estrogênio. - Efeito biológico acentuadamente fraco e ligação prolongada aos receptores estrogênicos. - Conseqüência: Redução significativa do mecanismo de feedback negativo, acarretando a liberação do GnRH hipotalâmico.

6. CITRATO DE CLOMIFENOINDICAÇÕES • Infertilidade de causa ovariana: - Anovulação. - Insuficiência Lútea. - LUF Síndrome. • I.S.C.A. • Técnicas de Reprodução Assistida (em geral, associado à gonadotropina): - Baixa Complexidade ( C. P. e I.I.U. ). - Alta Complexidade ( F.I.V. ).

7. CITRATO DE CLOMIFENOMODO DE USAR • Dose: - 50 a 250 mg/dia, durante 5 dias. - Iniciar entre o 2º e o 5º dias do ciclo. - Iniciar com a dose mínima e aumentar mensalmente. Quando conseguir a ovulação, manter a dose por 6 meses. - A ovulação ocorre de 5 a 12 dias após o último comprimido.

8. CITRATO DE CLOMIFENO • VANTAGENS: - Comodidade posológica. - Menor custo. • DESVANTAGENS: - Efeito deletério sobre o muco cervical e endométrio. - Inibição da produção de progesterona pelas células da granulosa.

9. CITRATO DE CLOMIFENORESULTADOS • 70 A 80% de ovulação. • 40% de gestação. • 10% de gravidez múltipla (na maioria, gemelar). • A grande maioria (90%) das gestações ocorrem dentro dos 6 primeiros meses.

10. GONADOTROFINASINDICAÇÕES • Indução da ovulação, nos casos de falha do citrato de clomifeno (ISCA ou anovulação). • Técnicas de Reprodução Assistida: - Baixa Complexidade ( C. P. e I.I.U. ). - Alta Complexidade ( F.I.V. ).

11. GONADOTROFINASCONSIDERAÇÕES • São glicoproteínas sintetizadas e excretadas pela hipófise, desempenhando papel fundamental na regulação do ciclo ovariano. • Sofrem degradação enzimática no trato gastro-intestinal. • Em 1949, foi purificada em urina de mulheres menopausadas. • Na década de 1990, foram desenvolvidas as gonadotrofinas urinárias altamente purificadas. • Na década atual, foram desenvolvidas as gonadotrofinas recombinantes.

12. GONADOTROFINASMODO DE USAR • INDUÇÃO DE OVULAÇÃO, C.P. E I.I.U.: - Baixas doses (37,5 a 75 UI/dia). - Iniciar no 3º Dia do ciclo. - Podemos optar por associar ao citrato de clomifeno (2º ao 6º dias) e utilizar apenas 3 doses (3º, 5º e 7º dias do ciclo). - Não requer o uso de análogos do GnRH. - Em caso de C. P. ou I.I.U., efetua-se o controle ovulatório através de USG-TV seriada e associa-se hCG (5.000 a 10.000 UI), quando o(s) folículos alcançam 17 a 20 mm de diâmetro médio. - Requer suporte de fase lútea.

13. GONADOTROFINASMODO DE USAR • FERTILIZAÇÃO IN VITRO: - Dose altas (entre 150 e 300 UI/dia) - Protocolos variados (Step up, Step down). - Dose inicial depende de diversos fatores: - Idade da paciente. - Reserva ovariana. - Requer uso de análogos do GnRH, hCG (dose de 10.000 UI, quando 3 folículos atingirem 17 mm) e de suporte para a fase lútea. - Necessita de controle ovulatório através de USG-TV seriada e de dosagem de estradiol plasmático.

14. GONADOTROFINASCOMPLICAÇÕES • Síndrome de hiperestímulo ovariano. • Rotura de cisto ovariano. • Torção do pedículo ovariano.

15. GONADOTROFINAS • VANTAGENS: - Eficácia. - Ausência de efeito deletério sobre o muco e endométrio. • DESVANTAGENS: - Alto custo. - Complexidade posológica. - Riscos inerentes.

16. INIBIDORES DA AROMATASECONSIDERAÇÕES • Sintetizados nesta década para tratamento de mulheres menopausadas com câncer de mama. • Inibem o complexo enzimático da aromatase, bloqueando a conversão ovariana dos androgênios para estrogênio. A redução dos níveis plasmáticos de estrogênio, acarreta a liberação de GnRH hipotalâmico, com aumento dos níveis de gonadotrofinas. • Possui uma meia-vida curta. • A droga mais conhecida deste grupo é o letrozole.

17. INIBIDORES DA AROMATASEINDICAÇÕES • Infertilidade de causa ovariana: - Anovulação. - Insuficiência Lútea. - LUF Síndrome. • I.S.C.A. • Técnicas de Reprodução Assistida (em geral, associado à gonadotropina): - Baixa Complexidade ( C. P. e I.I.U. ). - Alta Complexidade ( F.I.V. ).

18. INIBIDORES DA AROMATASEMODO DE USAR • Dose: - 2,5 a 5,0 mg/dia, durante 5 dias. - Iniciar entre o 2º e o 5º dias do ciclo. - Iniciar com a dose mínima e aumentar se necessário. Quando conseguir a ovulação, manter a dose por 6 meses.

19. INIBIDORES DA AROMATASE • VANTAGENS: - Rápida eliminação. - Não atua sobre os receptores estrogênicos,não acarretando efeito deletério nos tecidos-alvo. - Comodidade posológica. DESVANTAGENS: - Alto custo. - Experiência relativamente curta.

20. GnRH PULSÁTILCONSIDERAÇÕES • É um método seguro e eficaz. • O padrão de secreção gonadotrófica é muito semelhante ao do ciclo espontâneo. • A hipófise mantém a capacidade de modificar a liberação de gonadotrofinas, em função dos estímulos de feedback. • Não requer hCG, evitando a síndrome de hiperestímulo.

21. GnRH PULSÁTILCONSIDERAÇÕES • É muito útil nos casos de hipogonadismo hipogonadotrófico. • Doses de 2,5 a 20,0 mcg, a cada 90 minutos. • Desvantagens: - Alto custo. - Dificuldade posológica. - Maior complexidade.

22. METFORMINACONSIDERAÇÕES • É útil nas pacientes anovulatórias, em particular nos casos de SOMP. • Estas pacientes, geralmente, apresentam resistência aumentada à insulina, acarretando aumento dos níveis plasmáticos de insulina e conseqüente redução dos níveis sanguíneos de SHBG e de IGF-1, a nível hepático. • Como conseqüência, ocorre o aumento da produção de androgênio na teca ovariana (por estímulo direto da insulina nos receptores IGF-1) e aumento dos androgênios circulantes (pela redução dos níveis plasmático de SHBG), interferindo na folicogênese e esteroidogênese ovariana.

23. METFORMINACONSIDERAÇÕES • A metformina pode ser útil isoladamente ou potencializando o efeito das drogas indutoras da ovulação. • A metformina reduz, ainda a incidência de abortamento de 1º trimestre, nas pacientes portadoras de SOMP. • Dose: 1.000 a 2.000 mg/dia.

24. ORAL ANTI-OESTROGENS AND MEDICAL ADJUNCTS FOR SUBFERTILITY ASSOCIATED WITH ANOVULATIONBeck JI, Boothroyd C, Proctor M, Farquar C, Hughes E – Cochrane Review – 2007(20 Estudos foram incluídos) RESULTADOS • Clomifeno foi considerado eficaz para induzir a ovulação e aumentar a taxa de gravidez (fixed OR 5.8, 95% CI 1.6 to 21.5; NNT 5.9, 95% CI 3.6 to 16.7). • Não foram evidenciadas diferenças entre o CC e o Tamoxifeno (fixed OR 1.0, 95% CI 0.5 to 2.1). • A associação de CC e Tamoxifeno não evidenciou aumento da taxa de gravidez (fixed OR 3.3, 95% CI 0.1 to 91.6). • O uso dos inibidores da aromatase mostrou-se eficaz para induzir a ovulação e aumentar a taxa de gravidez, não sendo evidenciada diferença entre o Letrosole e o Anastrozole (fixed OR 1.9, 95% CI 0.4 to 8.9). • A associação de Cetoconazol (fixed OR 2.4, 95% CI 0.9 to 6.4) ou Bromocriptina (fixed OR 1.0, 95% CI 0.3 to 3.0) não aumentaram a taxa de gravidez. • A associação de Dexametasona (fixed OR 11.3, 95% CI 5.3 to 24.0; NNT 2.7, 95% CI 2.1 to 3.6) ou o pré-tratamento com ACO (fixed OR 27.2, 95% CI 3.1 to 235.0; NNT 2.0, 95% CI 1.4 to 3.4) resultaram em um aumento significativo na taxa de gravidez, nas pacientes com níveis elevados de androgênios.

25. ORAL ANTI-OESTROGENS AND MEDICAL ADJUNCTS FOR SUBFERTILITY ASSOCIATED WITH ANOVULATIONBeck JI, Boothroyd C, Proctor M, Farquar C, Hughes E – Cochrane Review – 2007(20 Estudos foram incluídos) CONCLUSÃO DOS REVISORES • O tratamento de primeira linha continua sendo o CC. • Não existem evidências de diferença entre o CC e o Tamoxifeno. • A associação do CC com dexametasona (2,0 mg/dia do 5º ao 14º dias do ciclo) ou o pré-tratamento com ACO parecem ser promissores, nas pacientes com hiperandrogenismo. • A literatura mostrou-se insuficiente para avaliar o efeito destas drogas no resultado de algumas complicações, como a taxa de abortamento. • Estudos randomizados e controlados de alta qualidade e com grande n de pacientes são necessários para uma avaliação mais adequada da associação de outras drogas ao CC, bem como da eficácia de novas drogas, como os inibidores da aromatase.

26. CONCLUSÃO • Atualmente, dispomos de um arsenal de drogas razoável para indução da ovulação. • A escolha e os protocolos dependerão da indicação e das características individuais de cada paciente. • Os resultados e complicações estão relacionados com o conhecimento e a experiência do profissional que estiver utilizando estas drogas.

27. OBRIGADO WWW.FERTILICITA.COM.BR WWW.FERTILICITA.COM