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Hélène Labussière DESC Réanimation Médicale Nice le 07/06/07

Hélène Labussière DESC Réanimation Médicale Nice le 07/06/07. Epidémiologie: maladie thromboembolique et gr ossesse. Cause fréquente de mortalité et morbidité: Embolie pulmonaire: 1 ère cause de décès dans les pays d’ Europe de l’ Ouest et aux USA (ex France: 5 à 10 décès maternels/an)

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Hélène Labussière DESC Réanimation Médicale Nice le 07/06/07

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  1. Hélène Labussière DESC Réanimation Médicale Nice le 07/06/07

  2. Epidémiologie: maladie thromboembolique et grossesse • Cause fréquente de mortalité et morbidité: • Embolie pulmonaire: 1ère cause de décès dans les pays d’ Europe de l’ Ouest et aux USA (ex France: 5 à 10 décès maternels/an) • 1 grossesse p1000 (risque *5) • A prendre en compte: • Âge: cut off de 35 ans • Pré et post partum: inversion des tendances sur les 20 dernières années • Incidence (TVP pour 1000 grossesses) Macklon, Scot Med J 1996

  3. Epidémiologie: les facteurs favorisants • Terrain: • Obésité, HTA, varices • ATCD personnels ou familiaux de TVP • Thrombophilies héréditaires ou acquises (S des antiphospholipides) • Facteurs gynécologiques: • Multiparité • Mode d’accouchement (césarienne) • Facteurs intercurrents: • Infection • Alitement

  4. Pourquoi ? • Une situation physiologique favorisante • … ET des facteurs pathologiques surajoutés

  5. Physiologie : hémostase et grossesse -1- • Modèle de triade de Virchow: • Stase veineuse • Lésions endothéliales • Etat d’ hypercoagulabilité et d’ altération du système fibrinolytique • Stase veineuse • >90%des thromboses se trouvent sur les veines iliofémorales gauches Lindhagen,Br J ObstGyneacol 1986 • Lésions endothéliales • Accouchement voie basse ou encore plus si césarienne

  6. Physiologie : hémostase et grossesse -2- • Hypercoagulabilité et grossesse: • Augmentation progressive de facteurs procoagulants: V, VII, VIII, X, fibrinogène et facteur vonWillebrandStirling, ThrombHaemost 1984 • Altération du système fibrinolytique: • Résistance à la protéine C activée et diminution de la protéine S Clarke,ThrombHaemost 1998 • Augmentation des inactivateurs du plasminogène de type I et II Majoration du risque thrombotique 1er T: 21.9 % 2ème T: 33.7 % 3ème T: 47.6 %

  7. Situations pathologiques: les thrombophilies héréditaires -1- • 50 % des TVP de la grossesse • Surtout en post partumindication d’ une prévention Greer, Lancet 1999 • En prepartum: à pondérer par le type de thrombophilie et les autres facteurs de risque associés Situations à haut risque: déficit en AT III homozygotie pour mutation V Leiden mutations f. II (20210 A) associations de f. de risque

  8. Situations pathologiques: les thrombophilies acquises-2- • Le syndrome des antiphosphoslipides (SAPL)

  9. Autres complications liées aux thrombophilies • Physiologie: • Conséquences de thromboses intraplacentairesWeiner, SeminThrombHaemost 2003 • Perte fœtale • Lien fort avec SAPL (dans 1 cas sur 5) Branch, ObstetGynecol 1992 • Variable selon le type de thrombophilie: • Pb de définition dans les petites études • Rey, Lancet 2003: méta-analyse

  10. Autres complications liées aux thrombophilies • Complications tardives de la grossesse • Pré éclampsie: * 2 à 4 avec mutation V de Leiden • RCIU • Hématome rétroplacentaire • Résultats controversés: • 2 revues : • Alferivic, Eur J ObstetGyneacolReprodBiol 2002 • Morrison, ThrombHaemost 2002 • Pourquoi ? • Petits échantillons, études rétrospectives • Définitions non standardisées

  11. Les questions soulevées … • 2 situations: • Le curatif • Le prophylactique: • Évaluations des indications, définitions de groupe à risque • Quel schéma ? • Une fois la décision thérapeutique prise: • Choix de la molécule • Surveillance du traitement (pharmacocinétique)

  12. Réponse thérapeutique: quels produits ? 60 à 150 mg /j SAPL sem 12 à 35 Duley, Br Med J 1999

  13. Pourquoi les HBPM ont remplacé l’ HNF? -1- • Avantages pharmacocinétiques • Meilleure biodisponibilité (90 vs 30 %) • ½ vie plus longue: une seule administration quotidienne • Effet anticoagulant plus stable et prédictif … pas de dosage anti Xa ? Weitz, N Engl J Med 1997 • Sécurité fœtale • Incidence des décès fœtaux ou néonataux et de malformations congénitales comparable entre patientes traitées par HBPM, HNF ou en l’ absence de traitement ( de 3 à 3.6 %) Laurent, Drugs 2002 Gingsberg, ThrombHaemost 1989

  14. Pourquoi les HBPM ont remplacé l’ HNF? -2- • Sécurité maternelle • Hémorragies maternelles • Incidence dans les études (HBPM préventif ou curatif): 2% • Taux comparable avec HNF • Facteurs déclenchants obstétricaux • Réactions immuno allergiques (TIH 2 et cutanées) • Moins fréquentes qu’ avec HNF • Ex TIH 2: 0.3 à 1.6 % Warkentin, N Engl J Med 1995 • Indications danaparoid ou fondaparinux

  15. Pourquoi les HBPM ont remplacé l’ HNF? -3- • Sécurité maternelle • Ostéoporose: • Pettila, ThrombHaemost 2002 • Étude ouverte randomisée comparant les conséquences de l’ HNF et de la daltéparine (en prophylaxie pendant la grossesse et le post partum chez 44 femmes) sur la densité osseuse • Mesure de la densité osseuse (rachis lombaire) • Densité osseuse inférieure dans le groupe HNF par rapport au groupe daltéparine (p: 0.02), persistance de cette différence à 3 ans • Pas de différence entre le groupe daltéparine et le groupe contrôle

  16. La Pharmacocinétique des HBPM est influencée par la grossesse • Blombäck, Blood CoagFibrinol 1998 • Etude cas contrôles • Daltéparin en curatif pour TVP • Mesure de l’activité antiXa pendant le 3ème T • 15 femmes (5000 UI/j) • Résultats: • diminution Cmax, Tmax et AUC • Allongement de la ½ vie • Modifications physiologiques de la grossesse: • Maximales au 3ème T • Augmentation volume plasmatique, diminution de la protidémie, augmentation de la clairance rénale • Attention au post partum

  17. HBPM et ttt curatif • La question de la dose • Ulander, ThrombRes 2002 • Schéma de diminution progressive de la dose sur les premières semaines de traitement avec adaptation sur l’ activité antiXa, 21 femmes • Résultat: efficacité, sécurité • Barbour, Am J ObstetGynecol 2004 • Etude prospective, adaptation des doses de daltéparine sur l’ antiXa (dose initiale: 100 UI/kg/12H), 12 femmes • Résultat: augmentation de la dose dans 85% des cas

  18. HBPM et ttt préventif des TVP -1-

  19. HBPM et ttt préventif des TVP -2- • Blombäck, Blood Coag Fibrinolysis 1998 • Etude longitudinale non contrôlée, 25 femmes avec ATCD de TVP hors thrombophilie, prophylaxie par daltéparine 5000 UI /j • Surveillance anti Xa (pour éventuelle adaptation de dose), objectif entre 0.2 et 0.4 UI/mL • Résultat: pas de changement de posologie dans 64 % des cas • Hunt, Blood Coag Fibrinolysis 2003 • Etude de cohorte portant sur 25 femmes « à haut risque de tvp » • Dose fixe de daltéparine au cours du temps (5000 UI *1 de sem4-6 à sem 16-20 puis 5000 UI *2 jusqu’ à l’ accouchement puis 5000 UI*1 pendant 6 sem) • Résultat: pas de TVP, pas de saignement majeur

  20. HBPM et ttt préventif des complications tardives de la grossesse -1- • Prévention de la perte fœtale récurrente • Gris, Blood 2004 • Femmes avec thrombophilie et ATCD de perte fœtale • Résultat: Enoxaparine ( dose prophylactique) > aspirine • Etude LIVE-ENOX: Brenner, J ThrombHaemost 2005 • Etude prospective multicentrique randomisée ouverte • 180 femmes, ATCD de perte fœtale et de thrombophilie, recevant 40 ou 80 mg/j d’ enoxaparine à partir de la 5èmesem • Résultat: entre 78 et 84 %de naissances vivantes (28 % auparavant • NB: pas de groupe contrôle

  21. HBPM et ttt préventif des complications tardives de la grossesse -2- • SAPL • 2 études randomisées retrouvent un avantage de l’ association aspirine-HNF Vs aspirine seule pour la prévenion de la perte fœtale Kutteh, Am J ObstetGynecol 1996 Rai, Br Med J, 1997 • Place des HBPM en évaluation • Eclampsie • Rôle de l’ aspirine: revue Cochrane (36500 patients, 51 études) Knight, Cochrane DatabaseSystRev 2000 • HBPM: Kupfermine, HypertensPregnancy 2001 • Etude observationnelle avec utilisation d’ enoxaparine prophylactique chez des femmes avec thrombophilie

  22. Discussion • Intérêt de la revue: • Soulève une pathologie fréquente, aux conséquences graves (morbidité-mortalité), pour laquelle un (ou des ) traitements efficaces est (sont) disponibles • 93 références, point sur les protocoles thérapeutiques actuels • Proposition d’ 1 CAT pour la prophylaxie • Place de l’ adaptation de dose: plutôt OUI en curatif et NON en prophylactique ? • Limites • Aucune étude prospective, randomisée, contrôlée, multicentrique • Etudes rétrospectives, cas témoins ou de cohorte, case report, fb effectifs, définitions non standardisées • CAT au moment de l’ accouchement

  23. Discussion:

  24. Discussion:

  25. Discussion:

  26. Discussion:

  27. Discussion

  28. Discussion

  29. Discussion Définition d’ un score prédictif de risque de MTE pour les patientes chez qui les recommandations varient. 109 femmes entre 2001 et 2003, âge médian: 34 ans

  30. Discussion Evaluation en début de grossesse Score >6: prophylaxie immédiate (HBPM) Jusqu’ à 6-8 sem post partum Score entre 3 et 5: prophylaxie au 3ème T Réévaluation tous les mois Parmi les 109 patientes: 61 ont reçu une prophylaxie: pas de TVP 48 sans prophylaxie (sauf contention): 1 thrombose

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