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第十三章 缓释控释制剂

释药小孔. 半透膜. 含药片芯. 第十三章 缓释控释制剂. 大连医科大学药学院药剂学教研室. 田燕. 本章学习要求. 1 .重点掌握缓释和控释制剂的定义、对药物的要求。 2 .熟悉缓释和控释制剂的特点、分类;缓释和控释制剂的剂量计算。 3 .掌握溶出、扩散原理和方法、影响缓释和控释制剂设计的因素。 4 .熟悉缓释和控释制剂其它释药原理、缓释和控释制剂的处方和制备工艺。 5 .了解缓释和控释制剂的体内、外评价。. 一、概述. 四、质量评价. 二、缓控释的材料. 三、缓控释制剂的制备. 教学内容. 一、概述. ※ 1 .定义:

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  1. 释药小孔 半透膜 含药片芯 第十三章 缓释控释制剂 大连医科大学药学院药剂学教研室 田燕

  2. 本章学习要求 1.重点掌握缓释和控释制剂的定义、对药物的要求。 2.熟悉缓释和控释制剂的特点、分类;缓释和控释制剂的剂量计算。 3.掌握溶出、扩散原理和方法、影响缓释和控释制剂设计的因素。 4.熟悉缓释和控释制剂其它释药原理、缓释和控释制剂的处方和制备工艺。 5.了解缓释和控释制剂的体内、外评价。

  3. 一、概述 四、质量评价 二、缓控释的材料 三、缓控释制剂的制备 教学内容

  4. 一、概述 ※1.定义: (1)sustained release preparations 缓释制剂:系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。 (2)controlled release preparations 控释制剂:系指药物能在预定的时间内自动地以预定速度释放,使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。

  5. ◎2.分类 (1)骨架型缓释、控释制剂:包括亲水凝胶骨架片、蜡质骨架片、不溶性骨架片和骨架型小丸等。 (2)贮库型缓、控释制剂:包括微孔膜包衣片、肠溶膜控释片、膜控释小片、膜控释丸等。

  6. ※3.对药物的要求: (1)不是所有药物都适合,如剂量很大(>1g)半衰期很短(<1小时)、半衰期很长(>24小时)不能在小肠下端有效吸收的药物,一般情况下,不适于制成口服缓释制剂。 (2)适用于具有长半衰期的某些药物,虽然其常规制剂口服后可产生较长时间的药效,但也产生显著的峰浓,引起毒副作用,制成缓释、控释制剂后,可降低毒副作用。 (3)不适用于具有特定吸收部位的药物。 (4)不适用于本身溶解度极差(<0.1mg/ml)的药物,因吸收受其溶出限制。

  7. ◎4. 特点: ①对半衰期短或需频繁给药的药物,可以减少服药次数,提高病人顺应性,使用方便。 ②使血液浓度平稳,避免峰谷现象,有利于降低药物的毒副作用。 ③可减少用药的总剂量,因此可用最小剂量达到最大药效。

  8. 图13-1 口服给药血药浓度与时间的关系示意图

  9. 5、药物缓释和控释的原理 ※(1)溶出原理 1)原理:由于药物的释放受其溶出速度的限制,溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。根据Noyes一Whitney溶出速度公式通过减小药物的溶解度,降低药物的溶出速度,可使药物缓慢释放,达到长效作用。

  10. ※2)方法 ①制成溶解度小的盐或酯: CS ↓→ dC/dt ↓ ②与高分子化合物生成难溶性盐 ③ 控制粒子大小:r ↑→ D ↓ →K ↓→dC/dt ↓

  11. ※(2)扩散原理 1)原理: 式中:dM/dt为释放速度; A为面积, D为扩散系数, K为药物在膜与囊心之间的分配系数, L为包衣层厚度, ΔC为膜内外药物的浓度差。 若A、L、D、K与C保持恒定,则释放速度就是常数,系零级释放过程。 16

  12. ※ 2)方法 (1)包衣:将药物小丸或片剂用阻滞材料包衣。 (2)制成微囊:微囊膜为半透膜,囊膜的厚度、微孔的孔径、微孔的弯曲度等决定药物的释放速度。 (3)制成不溶性骨架片剂: (4)增加黏度以减少扩散速度: (5)制成植入剂: (6)制成乳剂:对于水溶性的药物,制成水/油型乳剂。水相中的药物向油相扩 散再由油相分配到体液。

  13. (3)溶蚀与扩散、溶出结合原理 #1)原理: ◎2)方法: ①是通过化学键将药物和聚合物直接结合:药物通过水解或酶反应从聚合物中释放出来。此类系统载药量很高,而且释药速率较易控制。 ② 采用膨胀型控释骨架:这种类型系统,药物溶于聚合物中,聚合物为膨胀型的。首先水进入骨架,药物溶解,从膨胀的骨架中扩散出来,其释药速度很大程度上取决于聚合物膨胀速率、药物溶解度和骨架中可溶部分的大小。由于药物释放前,聚合物必须先膨胀,这种系统通常可减小突释效应。

  14. ◎(4)渗透压原理 在片面上用激光开一细孔。当与水接触后,水即通过半透膜进入片芯,使药物溶解成为饱和溶液,由于膜内外渗透压的差别,药物饱和溶液由细孔持续以恒速流出,直到片芯内的药物溶解殆尽。 16

  15. ◎(5)离子交换作用 树脂+—药物- + X-→树脂+—X- + 药物- 树脂-—药物+ + Y+→树脂-—Y++药物+ X-和Y+为消化道中的离子,交换后,游离的药物从树脂中扩散出来。

  16. 二、缓控释制剂的材料 ※ 1.骨架型阻滞材料 (1)溶蚀性骨架材料:如动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂酸、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等,可延滞水溶性药物的溶解、释放过程。 (2)亲水性凝胶骨架材料:MC、CMC-Na、HPMC、HPC、PVP、Carbopol、海藻酸盐、壳聚糖等。 (3)不溶性骨架材料:EC、Eudragit R和E、聚氯乙烯(PVC)、聚乙烯(PE)、EVA、硅橡胶等。

  17. ※2.包衣膜型阻滞材料 (1)疏水性高分子材料:EC、AC、EVA、Eudragit R和E型等。 (2)肠溶性高分子材料:CAP、Eudragit L和S型、HPMCP和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)等。 16

  18. 3.增稠剂 (1)作用:增稠剂是一类水溶性高分子聚合物,溶于水后,溶液黏度随浓度而增大,增加黏度可以减慢扩散速度,延缓药物的吸收,该类物质主要用于注射剂或其它液体药剂。 ※(2)材料:常用的有明胶、PVP、CMC-Na、PVA、右旋糖酐等。

  19. 三、缓控释制剂的制备 ※(一)骨架型缓控释制剂的制备 1.亲水性凝胶骨架片 (1)原理:亲水性凝胶骨架片以亲水性高分子物质作为骨架材料,通过亲水性凝胶骨架材料与溶出介质接触后,在片的表面产生坚固的凝胶层,由该凝胶层控制着药物的释放,且保护片芯部不受溶出溶媒的影响而发生崩解。随着时间的推移,外层凝胶层不断溶解,内部再形成凝胶层,再溶解直至片芯完全溶解在溶出介质中。

  20. 图13-5 亲水性凝胶骨架片释药示意图

  21. ◎(2)影响药物释放速率的因素 (1)骨架材料的影响:一般随骨架材料用量的增加,骨架片的释药速率减慢。 (2)主药的影响:主药的水溶性影响整个释药过程。主药的水溶性较大,释放机理主要是扩散和凝胶层的不断溶蚀,药物的释放较快; (3)辅料的影响:疏水性助流剂,硬脂酸镁、滑石粉等可使片剂表面释药速率减慢。亲水性辅料可与聚合物竞争片面的水分而减慢水化。 (4)制备工艺的影响:

  22. #(3)药物释药特点 释药速率表现为先快后慢,口服后在片剂的表面有大量药物溶出,因此使血药浓度迅速达到治疗浓度,而后缓慢释放用于维持治疗浓度。

  23. 案例1阿米替林缓释片(50mg·片-1) 处方 阿米替林50mg;柠檬酸10mg HPMC(K4M)160mg 乳糖 180mg 硬脂酸镁 2mg 制备 将阿米替林与HPMC混匀,柠檬酸溶于乙醇中作润湿剂制成软材,制粒,干燥,整粒,加硬脂酸镁混匀,压片即得。 问题 1.HPMC在处方中的作用是什么? 22

  24. 2. 溶蚀型骨架片 (1)溶蚀性骨架材料有:蜂蜡、巴西棕榈蜡(carnauba wax)、硬脂醇、硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇、蓖麻蜡、聚乙二醇单硬酸酯、单硬脂酸甘油酯、甘三酯等。

  25. (2)制备工艺: 1)溶剂蒸发技术:将药物与辅料的溶液或分散体加入熔融的蜡质相中,然后将溶剂蒸发除去,干燥、混合制成团块再颗粒化。 2)熔融技术:即将药物与辅料直接加入熔融的蜡质中,温度控制在略高于蜡质熔点,熔融的物料铺开冷凝、固化、粉碎,或者倒入一旋转的盘中使成薄片,再磨碎过筛形成颗粒,如加入PVP或聚乙烯月桂醇醚,可呈表观零级释放。 3)高温制粒法:药物与十六醇在温度60℃混合,团块用玉米朊醇溶液制粒,此法制得的片剂释放性能稳定。

  26. 案例13-3 硝酸甘油缓释片 处方 硝酸甘油 0.26g (10%乙醇溶液2.95ml) 硬脂酸 6.0g 十六醇 6.6g 聚维酮 3.1g 微晶纤维素5.88g 微粉硅胶 0.54g 乳糖 4.98g 滑石粉 2.49g 硬脂酸镁 0.15g 共制 100片

  27. 制法 ①将聚维酮溶于硝酸甘油乙醇溶液中,加微粉硅胶混匀,加硬脂酸与十六醇,水浴加热到60℃,使熔;②将微晶纤维素、乳糖、滑石粉的均匀混合物加入上述熔化的系统中,搅拌1小时;③将上述黏稠的混合物摊于盘中,室温放置20分钟,待成团块时,用16目筛制粒;④30℃干燥,整粒,加入硬脂酸镁,压片。 注解 本品12小时释放76%。开始1小时释放23%,以后释放接近零级。 问题 1.在处方中硬脂酸、十六醇及聚维酮的作用是什么?

  28. ※3.不溶性骨架片 不溶性骨架片的材料有PE、PVC、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、EC等,此类骨架片药物释放后整体从粪便排出。 不溶性骨架片的制备方法可以将缓释材料粉末与药物混匀直接压片。 16

  29. ※案例4 茶碱不溶性骨架片的制备 处方 茶碱 20g 80%乙醇 适量 HPMC(K15M) 4.5g EC12.5g 硬脂酸镁 1.2%        制备 100片 制备 ①取茶碱固体约25g,放置研钵内研磨均匀,过100目筛,羟丙甲纤维素约6g、乙基纤维素约15g分别研磨、过80目筛,取茶碱细粉20g、羟丙甲纤维素4.5g及乙基纤维素12.5g于研钵内混合均匀,加入适量80%乙醇溶液 16

  30. (用95%乙醇加入一定量蒸馏水稀释),制成软材,过20目筛制粒;②制得的湿颗粒放置干燥箱中,在60℃下干燥60分钟,测量颗粒的水份,过20目筛整粒。加入适量硬脂酸镁,混匀;③颗粒含量测定,计算片重,9mm冲模压片即得。(用95%乙醇加入一定量蒸馏水稀释),制成软材,过20目筛制粒;②制得的湿颗粒放置干燥箱中,在60℃下干燥60分钟,测量颗粒的水份,过20目筛整粒。加入适量硬脂酸镁,混匀;③颗粒含量测定,计算片重,9mm冲模压片即得。 注解 ①软材需注意其湿度及黏度,过湿或过干都将对压成的片剂质量有影响。②颗粒所含水粉应均匀,适量,一般干颗粒所含水分约为1%~3%。 问题 1.分析HPMC、EC、硬脂酸镁在处方中的作用。 16

  31. ※4.胃内滞留片 该制剂口服后遇胃液外层凝胶膨胀,在制剂表面形成一层凝胶屏障,维持骨架的密度小于胃内容物,而漂浮于胃液上,使其不受胃排空的影响,并成为长时间驻留于胃的药物贮库 为了提高滞留能力,可加入疏水性而相对密度小的酯类、脂肪醇类、脂肪酸类或蜡类,如单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、蜂蜡等。乳糖、甘露糖等的加入可加快释药速度,聚丙烯酸酯可减缓释药,有时还加入十二烷基硫酸钠等表面活性剂增加制剂的亲水性。 16

  32. 案例13-5 呋喃唑酮胃漂浮片 处方 呋喃唑酮 100g ;十六烷醇70g HPMC 43g 丙烯酸树脂 40g SDS 适量 硬脂酸镁 适量 制备 ①将药物和辅料充分混合后用2% HPMC水溶液制软材,过18目筛制粒;②于40℃干燥,整粒,加硬脂酸镁混匀后压片。每片含主药100mg。

  33. 注解 ①实验表明,本品以零级速度及Higuchi方程规律体外释药;②在人胃内滞留时间为4~6小时,明显长于普通片(l~2小时);③初步试验表明,其对幽门弯曲菌清除率为70%,胃窦粘膜病理炎症的好转率75.0%。 问题 1.说明在该处方中十六烷醇的作用? 2.分析SDS在处方中作用。

  34. 5. 生物黏附片 生物黏附片系采用生物黏附性的聚合物作为辅料制备片剂,这种片剂能黏附于生物黏膜,缓慢释放药物并由黏膜吸收以达到治疗目的。通常生物黏附性聚合物与药物混合组成片芯,然后由此聚合物围成外周,再加覆盖层而成。 生物黏附性高分子聚合物有卡波普(carbopol)、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠等。

  35. 6.缓释、控释颗粒制剂 (1)缓释、控释骨架小丸 采用骨架型材料与药物混合,或再加入一些其他成形辅料如乳糖等,调节释药速率的辅料有PEG类、表面活性剂等,经用适当方法制成光滑圆整、硬度适当、大小均一的小丸,即为骨架型小丸。骨架型小丸与骨架片所采用的材料相同,同样有三种不同类型的骨架型小丸。 案例13-6 茶碱骨架小丸 注解 茶碱与辅料之比为1:1,骨架材料主要由单硬脂酸甘油酯和微晶纤维素组成。 问题 1.分析单硬脂酸甘油酯和微晶纤维素在处方中的作用。

  36. 制法 ①先将单硬脂酸甘油酯分散在热蒸馏水中,加热至约80℃,在恒定的搅拌速率下,加入茶碱,直至形成浆料;②将热浆料在行星式混合器内与微晶纤维素混合10分钟,然后将湿粉料用柱塞挤压机以30.0 cm·min-1的速率挤压成直径1mm、长4mm的挤出物;③以1000r·min-1转速在滚圆机内滚动10分钟即得圆形小九;④湿丸置流化床内于40℃干燥30分钟,最后过筛,取直径为1.18mm~1.70mm者,即得。

  37. #(2)缓释控释颗粒(微囊或小丸)压制片 (1)将三种不同释放速度的颗粒混合压片:如一种是以明胶为黏合剂制备的颗粒,另一种是用醋酸乙烯为黏合剂制备的颗粒,第三种是用虫胶为黏合剂制备的颗粒,药物释放受颗粒在肠液中的蚀解作用所控制,明胶制的颗粒蚀解最快,其次为醋酸乙烯颗粒,虫胶颗粒最慢。 (2)微囊压制片:如将阿司匹林结晶,以阻滞剂为囊材进行微囊化,制成微囊,再压成片。此法特别适用于处方中药物含量高的情况。 (3)将药物制成小丸,然后再压成片,最后包薄膜衣:如先将药物与乳糖混合,用乙基纤维素水分散体包制成小丸,必要时还可用熔融的十六醇与十八醇的混合物处理,然后压片。再用HPMC(5cPa·s)与PEG400的混合物水溶液包制薄膜衣,也可在包衣料中加入二氧化钛,使片子更加美观。 16

  38. (二)膜控型缓控释制剂 1. 小丸剂及缓释、控释胶囊(内装小丸) (1)定义:小丸 (pellets),又称微丸,为球形或类球形,基本上是基质骨架实体,一般是药物溶解、分散在实体中或吸附在实体上,粒径为毫米级,通常为0.25mm~2.5mm。 小丸的辅料有用于丸芯的填充剂(如乳糖、蔗糖、淀粉等)、润湿剂、崩解剂(如羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、羧丙甲纤维素、微晶纤维素等)、粘合剂和表面活性别,用于包衣的材料及增塑剂、致孔剂、润滑剂等。

  39. (2)辅料 1)疏水性骨架材料:单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇、氢化蓖麻油、蜂蜡、巴西棕榈蜡、微晶蜡及其他脂肪酸甘油酯类 2)热塑性聚合物:乙基纤维素、乙酸丁酸纤维、聚乙烯-醋酸乙烯共聚物和聚甲基丙烯酸酯的衍生物; 3)不溶于水但能吸水溶胀形成凝胶骨架的亲水性聚合物:微晶纤维素、羟丙甲纤维素等。 4)调节释药速率的辅料:PEG类以及表面活性剂等。

  40. (3)小丸的制备方法 1)旋转-滚动制丸法: 2)挤压-滚圆制丸法: 3)离心-流化制丸法: 4)喷雾制丸法:分为两种 ①喷雾冻凝法 ②喷雾干燥法 5)液中制丸法: 16

  41. (4)影响小丸成型及质量的因素 1.处方因素 (1)药物性质:由于物理性质如结晶形状、流动性、黏结能力等的差异,不同药物用同一处方或同一制丸工艺制备小丸时,成丸效果不同。 (2)辅料的影响:辅料的种类、数量和性质,会明显影响小丸的成型及小丸的质量。 2.工艺因素 (1) 制丸方法:方法不同,同一药物所制成的小丸性质常不相同。 (2) 工艺条件:制备小丸的操作条件不同,也会明显影响小丸的成形和质量。

  42. (5)包衣小丸的分类 1)亲水薄膜衣小丸: 2)不溶性薄膜衣小丸: 3)不同pH可溶解的薄膜衣 小丸: 4)微孔膜包衣小丸:

  43. 案例13-7 硝酸异山梨酯缓释小丸 处方 硝酸异山梨酯 200g 蔗糖颗粒(24~32目) 640g 乳糖 300g 乙基纤维素 65g PEG 6000 65g 16.7%HPC水溶液 150ml 问题 1.在处方中起到控制药物释放的材料有哪些? 2.PEG 6000在处方中有何作用?

  44. 制备 将蔗糖颗粒放入包衣锅中,于40℃将16.7% HPC水溶液衣5ml·min-1~7ml·min-1的速率喷雾加入,同时缓慢加入硝酸异山梨酯和乳糖的混合物,干燥后得到颗粒(16~32目)1120g。取此颗粒500g放入15r·min-1转速包衣锅中,喷入EC/PEG 6000混合溶液(以乙醇/二氯甲烷=1:1作溶剂),在40℃10 r·min-1条件下得到干燥小丸590g,装于胶囊(5mg硝酸异山梨酯)。本品作为缓解心绞痛的药物,每天服两次,每次服一粒。

  45. 案例13-8 格列吡嗪缓释微丸胶囊 处方 格列吡嗪 5g 微晶纤维素 4.5g 乙基纤维素 5g HPMCK4M 7g 50%乙醇 适量 问题 1.分析羟丙甲纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素在处方中的作用。 16

  46. 制备 ①将格列吡嗪与辅料粉碎,过80目筛;②称取处方量原料及辅料,混合均匀,加50 %乙醇适量制成软材,经挤出筛板(孔径0.18mm)挤成直径相当的细条状,然后将条状物料进滚圆机使之完全滚圆;③取出微丸,60℃烘干约3 h,使水分含量控制在1%~4%,取18目~24目的微丸;④用充填机进行胶囊填充。

  47. 0.5%硬脂酸镁 5%CMC浆 干燥 无水茶碱粉末 颗 粒 压片 装胶囊 包衣材料 小片 包衣小片 缓释胶囊 流化床包衣 2.膜控型小片 膜控释小片是将药物与辅料按常规方法制粒,压制成小片(minitablet),其直径约为2~3mm,用缓释膜包衣后装入硬胶囊使用。 图13-10 茶碱微孔膜控释小片胶囊制备流程图

  48. (1)制小片:无水茶碱粉末用5%CMC浆制成颗粒,干燥后加入0.5%硬脂酸镁,压成直径3mm的小片,每片含茶碱15mg,片重为20mg。(1)制小片:无水茶碱粉末用5%CMC浆制成颗粒,干燥后加入0.5%硬脂酸镁,压成直径3mm的小片,每片含茶碱15mg,片重为20mg。 (2)流化床包衣:分别用两种不同的包衣液包衣。一种包衣材料为乙基纤维素,采用PEG1540、 Eudragit L或聚山梨酯20为致孔剂,两者比例为 2:l,用异丙醇和丙酮混合溶剂;另一种包衣材料为 Eudragit RL 100和Eudragit RS 100。最后将20片包衣小片装入同一硬胶囊内即得。体外释药试验表明用聚丙烯酸树脂包衣的小片时滞短,释药速率恒定。狗体内试验表明,用 10片不包衣小片和 10片Eudragit RL包衣小片制成的胶囊既具有缓释作用,又有生物利用度高的特点。

  49. 3、渗透泵型片剂 ※(1)渗透泵片的组成 1)半透膜材料:有AC、EC、EVA等。 2)渗透压活性物质:即渗透压促进剂,常用的有lactose、glucose、fructose、mannitol、NaCl等。 3)推动剂:亦称为促渗透聚合物或助渗剂,常用有分子量为3万到500万的聚羟甲基丙烯酸烷基酯,分子量为1万~36万的PVP等。

  50. (2)渗透泵片的制备工艺 案例13-9 硫酸沙丁胺醇渗透片 处方 片芯:硫酸沙丁胺醇 9.6mg 氯化钠 189mg PVP 1.2mg CNC-Na 0.2mg 75%乙醇 适量 硬脂酸镁 适量 包衣液:醋酸纤维素 7~11g PEG1500 4~5g 丙酮/乙醇(95/5) 1000ml

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