1 / 51

Modeliranje kinetike razširjanja radiofarmacevtikov pri slikanju s pozitronsko tomografijo

Modeliranje kinetike razširjanja radiofarmacevtikov pri slikanju s pozitronsko tomografijo. Urban Simončič mentor: doc. dr. Robert Jeraj. Kaj sploh je pozitronska tomografija. PET; Positron Emission Tomography Biomedicinska slikovna tehnika za določanje metaboličnih parametrov in vivo

vlad
Download Presentation

Modeliranje kinetike razširjanja radiofarmacevtikov pri slikanju s pozitronsko tomografijo

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript


  1. Modeliranje kinetike razširjanja radiofarmacevtikov pri slikanju s pozitronsko tomografijo Urban Simončič mentor: doc. dr. Robert Jeraj

  2. Kaj sploh je pozitronska tomografija • PET; Positron Emission Tomography • Biomedicinska slikovna tehnika za določanje metaboličnih parametrov in vivo • Molekularno in funkcionalno slikanje • Slikamo fiziološke in molekularne procese • Nasprotje anatomskemu slikanju, kjer slikamo strukturo oziroma gostoto (elektronsko, protonsko)

  3. Kaj sploh je pozitronska tomografija • PET; Positron Emission Tomography • Lokalna sprememba fizioloških parametrov je značilna za: • Rak, Infarkt, Alzheimerjevo bolezen, Parkinsonovo bolezen, … • Onkologija, kardiologija, nevrologija

  4. Kako poteka preiskava s PET • Produkcija radioizotopov • Pozitronski sevalec • Sinteza radiofarmacevtikov • Biološko aktivna spojina • Vnos v pacienta • Praviloma vbrizg • Fiziološka pot po telesu • Slikanje 3D porazdelitve

  5. Kako poteka slikanje s PET • Slikanje • Detekcija koincidenčnih žarkov  • Rekonstrukcija 3D slike • Statično slikanje • Iz vseh koincidenčnih dogodkov rekonstruiramo eno samo 3D sliko • Dinamično slikanje • Proces slikanja razdelimo na več časovnih oken • Rekonstruiramo zaporedje 3D slik

  6. Kaj dobimo kot rezultat slikanja • Rezultat slikanja • Aktivnost na volumsko enoto • Odvisnost od kraja in časa • Povezava med sliko in fiziološkimi parametri • Odvisna od uporabljenega radiofarmacevtika • Sliko moramo še interpretirati • Modeliranje razširjanja radiofarmacevtika

  7. Karakteristike radiofarmacevtikov • Prek ožiljaserazširja po telesu • Prek kapilar se razširja vmedcelični prostor in od tam v celice • Povsod lahko prihaja do kemijskih interakcij radiofarmacevtika z okolico • Kemijsko spremenjen radiofarmacevtik ima drugačno fiziološko pot

  8. Karakteristike radiofarmacevtikov • Radiofarmacevtik je zasnovan tako, da pove nekaj o študiranem fiziološkemprocesu • Radiooznačena verzija naravne biološke spojine (npr. z 11C zamenjan ogljikov atom v neki spojini) • Analognaravne biološke spojine (npr. hidroksilna skupina je zamenjana s 18F) • Povsemizvirna bioaktivna spojina (npr. radiooznačena zdravilna učinkovina).

  9. Vnos radiofarmacevtika v tkivo • Enostavna kinetika • En parameter relativno natančno ocenimo s statičnim slikanjem • Zapletena kinetika • Posnamemo dinamičnoPET sliko • Modeliramo razširjanja radiofamacevtika po telesu (nekaj prostih parametrov) • Prileganje modela meritvam z optimizacijo prostih parametrov

  10. Modeliranje razširjanjaradiofarmacevtikov • Razširjanja na makroskopskem nivoju ne modeliramo • Izmerimo časovno odvisnost aktivnosti krvne plazme • Privzamemo enako plazemsko aktivnost po celotnem krvnem obtoku • Modeliramo prehod radiofarmacevtikov iz kapilar v tkivo

  11. Modeliranje prehoda iz kapilar v tkivo • Vhodni podatki za model • Časovna odvisnost plazemske aktivnosti • Kinetični (fiziološki) parametri • Rezultat modela • Časovna odvisnost aktivnosti tkiva

  12. Inverzno modeliranje • Kinetični parametriniso znani • Časovna odvisnost aktivnosti tkiva je znana • Problemobrnemo • Iščemooptimalne parametre • Model naj najbolje ustreza meritvam

  13. Modeliranje prehoda iz kapilar v tkivo • Več različnih pristopov • Vsi pristopi predpostavljajo ohranitev mase • Stohastično(neoddelčno) modeliranje • Zelo malo osnovnih predpostavk o fiziološki potiradiofamacevtika • Omogoča določitev nekaj preprostih fizioloških parametrov • Distribuirani modeli • Zelo natančen opis fizične lokacijo in kemijskega stanja radiofarmacevtika ter gradientov koncentracij • Oddelčno modeliranje • Srednje kompleksen pristop • Definira nekajdetajlov glede fiziološke poti radiofarmacevtika • Ne definira gradientov koncentracij

  14. Oddelčno modeliranje Opazovani sistem razdelimo na množico makroskopskihpodsistemov (oddelkov)

  15. Oddelčno modeliranje • Oddelek je lahko • Radiofarmacevtik v določenem fizičnem prostoru, omejenimz membranami • Specifična kemijska forma radiofarmacevtika • Za oddelek predpostavljamo • Homogenost znotraj oddelka • Znane interakcije med oddelki in z okoljem

  16. Oddelčno modeliranje - enačbe • Predpostavimo prehode prvega reda • Prehode opišemo z naslednjimi enačbami • cj trenutna koncentracija radiofarmacevtika v j-tem oddelku • ij vhodnafunkcija j-tega oddelka • kj sorazmernostni koeficient, ki opisuje vhod radiofarmacevtika v oddelek • kij parametri interakcij med oddelki.

  17. Oddelčno modeliranje - rešitev • Načeloma lahko tak sistem rešimo analitično • Pri nekoliko bolj zapletenih sistemih je rešitevprecej zapletena • Če je preveč prostih parametrov je model nestabilen ali celo nedoločen • Moramo smiselno združiti več oddelkov v enega • V splosnem združimo skupaj tiste oddelke, ki so med seboj dobrosklopljeni (tj., imajo veliko sklopitveno konstanto)

  18. Slikanje celične proliferacije • Slikamo jo z FLT • Sfluorom 18F označen timidin (zamenjana OH skupina) • Timidin se porablja pri sintezi DNK • Ne porablja se pri sintezi RNK (kot A, G, C) Fluorotimidin – FLT (3’-deoksi-3’-[18F]fluorotimidin)

  19. Fiziološka pot FLT • V začetku enakafiziološki poti timidina • V celici najprej fosforilira s pomocjo encima TK1 • Timidin-trifosfat gre naprej po sintetični poti za DNK • Fiziološka pot za FLT pa se po trikratni fosforilacijiustavi in FLT-trifosfat ostane ujet v celici. • Timidin se lahko razgradi v vodo in CO2, FLT pa ne!

  20. Oddelčni model za FLT • Dva oddelka in dva pomembna procesa • Prehod iz ožilja v tkivo • Fosforilacija v tkivu • Prvi oddelek predstavlja kemijsko nespremenjen FLT v tkivu • Drugiodelek predstavlja fosforiliran FLT v celici

  21. Oddelčni model za FLT • Enačbe veljajo za koncentracije radiofarmacevtikov • Merimo jih posredno, prek aktivnosti • Enačbam moramo dodati člen za eksponentnopadanje specifične aktivnosti

  22. Oddelčni model za FLT • Enačbe veljajo za koncentracije radiofarmacevtikov • Merimo jih posredno, prek aktivnosti • Enačbam moramo dodati člen za eksponentnopadanje specifične aktivnosti

  23. Analitična rešitev modela • Sistem kinetičnih enačb rešimo z uporabo Laplaceove transformacije • Po transformacijidobimo algebrajske enačbe ce, cm in if so Laplaceove transformiranke prvotnih funkcij!

  24. Analitična rešitev modela • Po preureditvi algebrajskih enačb dobimo:

  25. Analitična rešitev modela • Po preureditvi algebrajskih enačb dobimo: S faktorjema a1 in a2 zgolj poenostavimo zapis enačb.

  26. Analitična rešitev modela • Nazadnje dobimo sledečo rešitev:

  27. Analitična rešitev modela • Inverzno Laplaceovo transformacijo naredimo z upoštevanjem nekaj pravil zanjo Z znakom  smo označili konvolucijo.

  28. Analitična rešitev modela • Aktivnosti za oba oddelka seštejemo, ker ju ne moremo meriti ločeno

  29. Delež ožilja v tkivu • S pozitronskim tomografom • Ne merimo aktivnosti v posameznih oddelkih • Merimo povprečno aktivnost v volumskih elementih

  30. Delež ožilja v tkivu • Volumski element sestavlja • Tkivo ce(t) in cm(t) • Ožilje ib(t); njegov delež je vb

  31. Delež ožilja v tkivu • Volumski element sestavlja • Tkivo ce(t) in cm(t) • Ožilje ib(t); njegov delež je vb • S pozitronskim tomografom izmerjena aktivnost je ib…celotna aktivnost ožilja!

  32. Metabolizem FLT-ja v krvi • Do razlike med celotno aktivnostjo ožiljaib in aktivnostjo krvne plazmeif prihaja zaradi metabolizma FLT-ja v ožilju • To razliko lahko preprosto zanemarimo • Lahko vzamemo populacijsko povprečje za časovno odvisnost razmerja med ib inif • Lahko vzorčimo kri ter naredimo kemijsko analizo

  33. Meritev aktivnosti tkiva s PET • Oddelčni model napove trenutno koncentracijo • PETpa ne meri trenutne koncentracije • PET meri časovno povprečje v nekem časovnem oknu (od t1 do t2) • Zato moramonapoved modela integrirati

  34. Meritev aktivnosti tkiva s PET • Denirajmo integralske koncentracije

  35. Meritev aktivnosti tkiva s PET • Vstavimo sedaj integralske koncentracije v kinetične enačbe za oddelčni model

  36. Meritev aktivnosti tkiva s PET • Kinetične enačbi integriramo po času • Upostevamo, da so ob času t = 0vse koncentracije enake nič • Dobimo sistem enačb, ki je identičen originalnemu sistemu kinetičnih enačb • Tak sistem ima identično obliko rešitev

  37. Meritev aktivnosti tkiva s PET • Tako lahko zapisenačbe za izmerek pozitronskega tomografa poenostavimo • Ta zapis bistveno pohitri izračun napovedi za PET izmerke • Integrale v prejšnjem zapisu bi morali računati numerično

  38. Optimizacija parametrov • Optimizacijo parametrov za prileganje modela meritvam • Metoda najmanjših kvadratov • Raje začnemo iz bolj osnovnih načel • Izpeljali bomo razširjeno metodo najmanjših kvadratov posebej za naš model

  39. Razširjena metoda najmanjših kvadratov • Iščemo zbirko parametrovq, pri kateri je izmerjen časovni potek aktivnosti v tkivu najbolj verjeten • Potrebujemo model za napako posameznih PET izmerkov • Predpostavimo gaussovsko raztresenost izmerkov okrog prave vrednosti • Standardna deviacija pri PET meritvi je (predpostavka o poissonski porazdelitvi razpadov) yi(q)…napoved modela Dti…dolžina časovnega okna

  40. Razširjena metoda najmanjših kvadratov • Verjetnost, da PET izmerek yim pade v interval Dyi okrog modelsko napovedane vrednosti yi(q)

  41. Razširjena metoda najmanjših kvadratov • Verjetnost za izmerjeno PET sliko yim ob modelsko napovedani sliki yi(q)

  42. Razširjena metoda najmanjših kvadratov • Optimizacijo parametrov ter iskanje najverjetnejše meritve začnemo z logaritemsko transformacijo verjetnosti

  43. Razširjena metoda najmanjših kvadratov • V to enačbo vstavimo naš model za napako meritve (ki je odvisna od prostih parametrov)

  44. Razširjena metoda najmanjših kvadratov • Sorazmernostni koeficient kv modelu za napako jeneznan • Poznamo njegovo verjetnostno porazdelitev • Imamo N meritev in M = 6 prostih parametrov • c2je v našem primeru deniran kot

  45. Razširjena metoda najmanjših kvadratov • Najbolj verjetna vrednost za c2 je N-M • Od tod lahko ocenimo sorazmernostni koeficient

  46. Razširjena metoda najmanjših kvadratov • Najbolj verjetna vrednost za c2 je N-M • Od tod lahko ocenimo sorazmernostni koeficient • Le-tega nesemo v enačbo za verjetnost

  47. Razširjena metoda najmanjših kvadratov • Definirajmo novo funkcijo F(q), ki je monotona funkcija verjetnostne gostote • Minimum te funkcije ustreza maksimalni verjetnosti in optimalnim parametrom

  48. Testiranje algoritma s simulacijo • PET izmerki generirani z izbranimi parametri • Skenirni protokol povzet po kliničnem protokolu • Vhodni funkciji povzeti iz kliničnih podatkov • Dodan gaussovski šum z različnimi amplitudami • Ocenjeni kinetični parametri in nivo šuma Vhodna funkcija za simulacijo.

  49. Rezultati simulacije • Ocenjeni kinetični parametri so zelo blizu pravim vrednostim • Od pravih se vedno razlikujejo precej manj kot je standardna deviacija ocene • Ni opaznega sistemskega zamika od prave vrednosti • Ocene za nivo šuma so blizu pravim vrednostim • Ocenjena vrednost se vedno razlikuje od prave občutno manj kot je standardna deviacija ocene • Ni opaznega sistemskega zamika pri oceni parametrov

  50. Zaključek • Kinetiko razširjanja radiofarmacevtikov pri slikanju s PET modeliramo zato, ker tako iz dinamičnih PET slik izluščimo kinetične (~fiziološke) parametre. • V tem seminarju je predstavljena izvedba za PET slikanje celične proliferacije z FLT. • Algoritem za optimizacijo kinetičnih parametrov je preverjen na simuliranih podatkih • Pri taki verifikaciji so znani "pravi" kinetični parametri • Taka verifikacija je relativno enostavna in poceni

More Related