1 / 39

Meccanismi molecolari del Breakthrough Cancer Pain ( BTcP )

Meccanismi molecolari del Breakthrough Cancer Pain ( BTcP ). GABRIELE FINCO PAOLO MURA Cattedra di Anestesia e Rianimazione Università degli Studi di Cagliari A.O.U. di Cagliari. Breakthrough Cancer Pain definizioni.

wan
Download Presentation

Meccanismi molecolari del Breakthrough Cancer Pain ( BTcP )

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Meccanismi molecolari del BreakthroughCancerPain (BTcP) GABRIELE FINCO PAOLO MURA Cattedra di Anestesia e Rianimazione Università degli Studi di Cagliari A.O.U. di Cagliari

  2. BreakthroughCancerPain • definizioni Il termine compare in letteratura per la prima voltanel 1990, con la seguentedefinizione: “….The term breakthrough pain typically refers to a transitory flare of pain in the setting of chronic pain managed with opioid drugs…..” Breakthrough pain: definition, prevalence and characteristics Russell K. Portenoy and Neil A. Hagen PainVolume 41, Issue 3June 1990, Pages 273-281 

  3. BreakthroughCancerPain • definizioni Definizionedell’European Association for Palliative Care Research Network (2002): “Breakthrough pain is transitory exacerbation of pain that occurs in addition to otherwise stable persistent pain” Episodic (Breakthrough) Pain Consensus Conference of an Expert Working Group of the European Association for Palliative Care CANCER . February 2002 Volume 94 Number 3

  4. BreakthroughCancerPain • Definizioni, letteratura italiana 2010: Riprendesostanzialmente la definizionedell’EAPC “Il BTcP è un’esacerbazione transitoria del dolore, di intensità moderata-elevata, che insorge, sia spontaneamente sia a seguito di un fattore scatenante, in pazienti con dolore di base mantenuto per la maggior parte della giornata sotto controllo o di intensità lieve.” Raccomandazioni per la gestione del Breakthroughcancerpain(Btcp) Marcadanteet al. La rivista italiana di Cure palliative. Numero 1 Primavera 2010

  5. BreakthroughCancerPain • Definizioni Il termine Breakthrough Pain, è di difficiletraduzionenellelingueneolatine Questo ha portato a difficoltànellarilevazione e quantificazione del fenomenoneipaesi non anglosassoni Nelcorsodegliannisi è provato a sostituirlo con altri termini, quali “Doloreepisodicointenso”, senzasuccesso Raccomandazioni per la gestione del Breakthroughcancerpain(Btcp) Marcadanteet al. La rivista italiana di Cure palliative. Numero 1 Primavera 2010

  6. BreakthroughCancerPain • Epidemiologia La prevalenzarilevata in varistuditrail 1990 edil 2004, è risultataestremamentevariabile (30-90%) Raccomandazioni per la gestione del Breakthroughcancerpain(Btcp) Marcadanteet al. La rivista italiana di Cure palliative. Numero 1 Primavera 2010 Breakthrough pain characteristics and syndromes in patients with cancer pain. An international survey Augusto Caraceni, Cinzia Martini and Ernesto Zecca Palliative Medicine 2004; 18: 177/183 Breakthrough pain: definition, prevalence and characteristics Russell K. Portenoy and Neil A. Hagen PainVolume 41, Issue 3June 1990, Pages 273-281 

  7. BreakthroughCancerPain • Epidemiologia Parte di tale variabilità e da attribuireall’ambiguità del termine (moltiautoriincludonoerroneamentenelfenomenol’end of dose failure) Raccomandazioni per la gestione del Breakthroughcancerpain(Btcp) Marcadanteet al. La rivista italiana di Cure palliative. Numero 1 Primavera 2010 Breakthrough pain characteristics and syndromes in patients with cancer pain. An international survey Augusto Caraceni, Cinzia Martini and Ernesto Zecca Palliative Medicine 2004; 18: 177/183 Breakthrough pain: definition, prevalence and characteristics Russell K. Portenoy and Neil A. Hagen PainVolume 41, Issue 3June 1990, Pages 273-281 

  8. BreakthroughCancerPain • Epidemiologia Le giàcitatedifficoltàditraduzionetendono a ridurre la percentualedicasidiBTcPneipaesi non di lingua inglese. Nello studio di Caraceni, l’Odds Ratio sulBTcP per i pazienti di lingua Inglese era di 2.3 (p<0.0001)! Raccomandazioni per la gestione del Breakthroughcancerpain(Btcp) Marcadanteet al. La rivista italiana di Cure palliative. Numero 1 Primavera 2010 Breakthrough pain characteristics and syndromes in patients with cancer pain. An international survey Augusto Caraceni, Cinzia Martini and Ernesto Zecca Palliative Medicine 2004; 18: 177/183 Breakthrough pain: definition, prevalence and characteristics Russell K. Portenoy and Neil A. Hagen PainVolume 41, Issue 3June 1990, Pages 273-281 

  9. BreakthroughCancerPain • Epidemiologia • Survey in 24 Paesisu 1095 pazienti con doloredacancro • PrevalenzaBTcP: 64,8% • Molteplicifattori di rischio (OR>1) per BTcP (esempi): • Metastasi • Lingua Inglese (?) • Basso Performance Status • Coinvolgimentodivertebre, ossalunghe, pelvi, articolazioni, radicinervose, plessi(BTcP in circa 80-90%) Breakthrough pain characteristics and syndromes in patients with cancer pain. An international survey Augusto Caraceni, Cinzia Martini, Ernesto Zecca, IASP Task Force on CancerPain Palliative Medicine 2004; 18: 177/183

  10. BreakthroughCancerPain • Classificazione • Dolore spontaneo-idiopatico (40-60%) • Dolore provocato (40-60%) • volontario(indotto dal movimento o dallo sfioramento della cute) • non volontario (indotto da cause inattese) • da procedura (prevedibile ma non spontaneo, come nel caso della medicazione di una ferita) Raccomandazioni per la gestione del Breakthroughcancerpain(Btcp) Marcadanteet al. La rivista italiana di Cure palliative. Numero 1 Primavera 2010

  11. BreakthroughCancerPain • Algoritmo fisiopatologia Episodic (Breakthrough) Pain Consensus Conference of an Expert Working Group of the European Association for Palliative Care CANCER . February 2002 Volume 94 Number 3 Dolore Episodico Dolore presente costantemente SI Non BTcP L’algoritmo per iltrattamentopropostodalla WHO aiuta a chiariregliaspettieziofisiopatologicialla base del fenomeno No Neuropatico Osso/Periostio Tipo di dolore Disestesia,Allodinia Da Movimento, Carico Colico Tessuti Molli Al Contatto Viscerale

  12. BreakthroughCancerPain • Fisiopatologia Il Breakthrough cancer Pain non è caratterizzatodameccanismifisiopatologici o molecolaridifferentidaquelli del dolore continuo dacancro, ma rappresentaun’espressioneclinica del dolore, con caratteristiche qualitative e temporali definite, piùfrequente in determinate situazioni, qualiquelleidentificatedaCaraceninello studio già citato

  13. Meccanismi Molecolari • CancerPain • Le basineurobiologichedelleterapie per ildoloredaCancrosono a lungo state empiriche e basatesustudiscientificidicondizionidolorose non oncologiche • A partiredal 1999 sonostatisviluppatimodellianimalididoloreoncogeno MolecularMechanismofCancerPain Patrick W.Mantyh,Denis R. Clohisy,Martin Koltzenburg and Steve P.Hunt Nature Reviews, Cancer Volume 2 March 2002

  14. Meccanismi Molecolari • CancerPain • 1999: primo modelloanimaledidoloredacancro • Iniezionenelcanalefemoraledicolturacellularedi sarcoma osteolitico • Induzionedicomportamentidievitamentoassimilabili a quellidipazienti con doloreda k osseo o metastasiossee MolecularMechanismofCancerPain Patrick W.Mantyh,Denis R. Clohisy,Martin Koltzenburg and Steve P.Hunt Nature Reviews, Cancer Volume 2 March 2002

  15. Meccanismi Molecolari • CancerPain • Induzionedicomportamentidievitamentoassimilabili a quellidipazienti con doloreda k osseo o metastasiossee • Correlazioneditalicomportamenti con la crescita in loco del tumore e con modificazionineurochimiche al livellodeineuroni del gangliodellaradicedorsale e nelmidollospinale Reorganization of the spinal cord in a murine model of bone Schwei, M. J. et al. Neurochemical and cellular cancerpain. J. Neurosci. 19, 10886–10897 (1999)

  16. Meccanismi Molecolari • CancerPain • Neuronisensitiviafferentiprimari • Nocicettori: fibre Aδ e C: • Esprimono fisiologicamente • Canaliattivatidastimolimeccanici • Recettorivanilloidi TPRV1 (H+, temperatura) • RecettoriPurinergici • Recettori per mediatoridellaflogosi (Endotelina, Prostaglandine, NGF, Bradikininaecc) Reorganization of the spinal cord in a murine model of bone Schwei, M. J. et al. Neurochemical and cellular cancerpain. J. Neurosci. 19, 10886–10897 (1999)

  17. Meccanismi Molecolari • CancerPain • Neuronisensitiviafferentiprimari • Diminuzione del pH intra edextracellulare (flogosi, apoptosi, attivitàosteoclastica) • Stimolorecettorivanilloidi TPRV1 (H+, temperatura) e Recettori ASIC • (Ruolo per Bifosfonati, Osteoprotegerina) Reorganization of the spinal cord in a murine model of bone Schwei, M. J. et al. Neurochemical and cellular cancerpain. J. Neurosci. 19, 10886–10897 (1999)

  18. Meccanismi Molecolari • CancerPain • Distensionedifibre sensitive del sitoprimario • StimoloDiretto • DannoMeccanico • Ischemia • Proteolisi Neuropatia periferica MolecularMechanismofCancerPain Patrick W.Mantyh,Denis R. Clohisy,Martin Koltzenburg and Steve P.Hunt Nature Reviews, Cancer Volume 2 March 2002 Malignantbonepain: pathophysiology and treatment. Mercadante, S. Pain 69, 1–18 (1997).

  19. Meccanismi Molecolari • CancerPain • Infiltratoinfiammatorio • Macrofagi • Neutrofili • T-Linfociti • Piastrineattivate PG, TNFα, Endotelina, IL-1, IL-6,TGFβ, EGF, PDGF MolecularMechanismofCancerPain Patrick W.Mantyh,Denis R. Clohisy,Martin Koltzenburg and Steve P.Hunt Nature Reviews, Cancer Volume 2 March 2002

  20. Meccanismi Molecolari • Sensibilizzazionecentrale • IpertrofiaAstrocitaria • RilasciodiSostanza P dagliafferentiprimarianche per stimoli sotto soglia • AumentoespressionedicFOSnellelamine I e II deimetameritributaridelleafferenze del sitoprimarioanche per stimoli sotto soglia • Facilitazionedellatrasmissione a centrisopramidollari MolecularMechanismofCancerPain Patrick W.Mantyh,Denis R. Clohisy,Martin Koltzenburg and Steve P.Hunt Nature Reviews, Cancer Volume 2 March 2002

  21. Negli ultimi anni sono stati realizzati alcuni studi sperimentali sul ratto che si sono prefissati lo scopo di individuare se il dolore provocato dal cancro presenti dei meccanismi fisiopatologici di dolore diversi e che potrebbero spiegare anche il BTcP

  22. Meccanismi Molecolari • Acquisizioni recenti DANNO TISSUTALE EFFETTI CELLULARI • Adesione • Sopravvivenza • Differenziazione • Morfogenesi • Proliferazione • Migrazione PLT ATTIVATE Rilascio Acido Lisofosfatidico (LPA) (Studio su modello di k murino: cultura di k mammario inoculata nel femore) Involvement of lysophosphatidic acid in bone cancer pain by potentiation of TRPV1 via PKC pathway in dorsal root ganglion neurons Hai-Li Pan, Yu-QiuZhang, Zhi-QiZhao MolecularPain 2010, 6:85

  23. Meccanismi Molecolari • Acquisizioni recenti DANNO TISSUTALE RECETTORI (LPA1-6) PLT ATTIVATE Rilascio • Proteine Gi • Proteine Gq • Proteine G12 Acido Lisofosfatidico (LPA) • Attivazione MAPK; PKC; Rho-Kinase • Inibizione PKA Involvement of lysophosphatidic acid in bone cancer pain by potentiation of TRPV1 via PKC pathway in dorsal root ganglion neurons Hai-Li Pan, Yu-QiuZhang, Zhi-QiZhao MolecularPain 2010, 6:85

  24. Meccanismi Molecolari • Acquisizioni recenti • (ruolo di LPA in cancerpain) Crescita tumorale nell’osso STIMOLO SU RECETTORI TRPV1 Stiramento del periostio Flogosi/acidosi PKC LPA1 rec attiva FOSFORILA Acido Lisofosfatidico (LPA) TRPV1-PO4 (diminuzione della soglia di stimolo) DANNO TISSUTALE Involvement of lysophosphatidic acid in bone cancer pain by potentiation of TRPV1 via PKC pathway in dorsal root ganglion neurons Hai-Li Pan, Yu-QiuZhang, Zhi-QiZhao MolecularPain 2010, 6:85

  25. Meccanismi Molecolari • Acquisizioni recenti • (studio su modello murino di k. Mammario localizzato nell’osso) • A 14 giornidall’impiantodelle cellule tumorali, in isolatidineuroni del DRG, sievidenziava: • IncrementodellecorrentiindottedaCapsaicina (agonista TPRV1) a dosaggi non desensibilizzantirispettoaicontrolli • Potenziamentodi tale effettomedianteperfusionedeipreparatitissutali con LPA (effetto dose dipendente) • Scomparsaditalieffetti in preparatiperfusi con un inibitoredella PKC Involvement of lysophosphatidic acid in bone cancer pain by potentiation of TRPV1 via PKC pathway in dorsal root ganglion neurons Hai-Li Pan, Yu-QiuZhang, Zhi-QiZhao MolecularPain 2010, 6:85

  26. Meccanismi Molecolari • Acquisizioni recenti • (studio su modello murino di k. Mammario localizzato nell’osso) • L’espressionedi TPRV1 neineuroni del DRG deisegmentitributaridelleafferenzedalsitodell’inoculotumorale, era aumentata del 53% rispettoaicontrolli • Studiimmunoistochimiciconfermano la colocalizzazionedi TPRV1 e LPA1 (ilrecettorecheattiva la PKC) a tale livello Involvement of lysophosphatidic acid in bone cancer pain by potentiation of TRPV1 via PKC pathway in dorsal root ganglion neurons Hai-Li Pan, Yu-QiuZhang, Zhi-QiZhao MolecularPain 2010, 6:85

  27. Aumento dell’espressione di TPRV1 nei ratti trattati Correnti indotte da Capsaicina nei k Vs Controlli

  28. Meccanismi Molecolari • Acquisizioni recenti • (studio su modello murino di k. Mammario localizzato nell’osso) Lo studio del comportamentodeirattiinoculati con le cellule cancerose, ha evidenziatounadiminuzionedelletipicherispostedievitamento (retrazionedell’artoquandosottoposto a stimoli in gradodievocareallodiniameccanica o iperalgesiatermica) a seguito del trattamento con inibitori del recettore LPA-1 per via intratecale. Possibilefuturoruoloterapeutico (?) Involvement of lysophosphatidic acid in bone cancer pain by potentiation of TRPV1 via PKC pathway in dorsal root ganglion neurons Hai-Li Pan, Yu-QiuZhang, Zhi-QiZhao MolecularPain 2010, 6:85

  29. Meccanismi Molecolari • Acquisizioni recenti : sensibilizzazione centrale • (studio su modello murino di sarcoma osseo inoculato nel femore) Un ulteriore studio del 2010 ha esaminato le modificazionielettrofisiologiche e biomolecolari, indotte a livello del midollospinale, dall’inoculazionedi cellule di sarcoma osseonelcanalemidollare del femorediratto. Bonecancercancerinduces a uniquecentralsensitizationthrough synaptic changes in a wide area of the spinalcord Yanagisawaet al. MolecularPain 2010, 6:38

  30. Meccanismi Molecolari • Acquisizioni recenti : sensibilizzazione centrale • (studio su modello murino di sarcoma osseo inoculato nel femore) • E’ possibileregistrare EPSCs (CorrentiEccitatorie Post-Sinaptiche) in preparaticellularidineuronidellaSubstantiaGelatinosa. • La frequenzaspontaneadegli EPSCs non variatrairatticoltumoreedicontrolli (proprietà passive dimembranainalterate, a differenzadialtrimodellididoloreinfiammatorio e neuropatico non oncologico) Bonecancercancerinduces a uniquecentralsensitizationthrough synaptic changes in a wide area of the spinalcord Yanagisawaet al. MolecularPain 2010, 6:38

  31. Meccanismi Molecolari • Acquisizioni recenti : sensibilizzazione centrale • (studio su modello murino di sarcoma osseo inoculato nel femore) • L’ampiezzadegli EPSCs è significativamenteaumentataneiratticoltumore • L’ampiezza degli EPSCs simantieneaumentataneiratticoltumore in presenzadi TTX, per trattidimidollospinalecheeccedonoquellitributaridelleafferenzedalsitoprimario (espressionedicanaliNaVinsensibili a TTX? Aumentodell’espressionedicanaliNaV?) Bonecancercancerinduces a uniquecentralsensitizationthrough synaptic changes in a wide area of the spinalcord Yanagisawaet al. MolecularPain 2010, 6:38

  32. Meccanismi Molecolari • Acquisizioni recenti : sensibilizzazione centrale • (studio su modello murino di sarcoma osseo inoculato nel femore) • Aumento del numero e dellasensibilitàdeirecettori per ilGlutammato, sia AMPA che NMDA • Concentrazionidiglutammato non significativamentedifferentitracasi e controlli • Non si dimostra sviluppo di connessioni tra neuroni sensitivi primari Aβ e neuroni della sostanza gelatinosa di Rolando (ulteriore elemento di differenza rispetto ad altre forme di dolore patologico) Bonecancercancerinduces a uniquecentralsensitizationthrough synaptic changes in a wide area of the spinalcord Yanagisawaet al. MolecularPain 2010, 6:38

  33. Meccanismi Molecolari • Acquisizioni recenti : sensibilizzazione centrale • (studio su modello murino di sarcoma osseo inoculato nel femore) • Nessunadifferenzatracasi e controlli per ilnumerodiafferenzemonosinapticheda parte dinocicettori Aδ e C su i secondi neuroni • Aumentodi cellule chericevonoimpulsipolisinapticidanocicettori Aδ e C Bonecancercancerinduces a uniquecentralsensitizationthrough synaptic changes in a wide area of the spinalcord Yanagisawaet al. MolecularPain 2010, 6:38

  34. Meccanismi Molecolari • Acquisizioni recenti : ruolo della glia infiammatoria • (studio su modello murino di sarcoma osseo inoculato nel femore) • Uno studio del 2010 sullostessomodellosperimetale, dimostrachel’espressione di TNF-α nel midollo spinale è significativamente aumentata nei ratti col cancro rispetto ai controlli. Tale aumento era stato in precedenza evidenziato in modelli murini di dolore neuropatico • La somministrazione intraperitoneale di Talidomide (inibitore della sintesi del TNF-α) ha dimostrato ridurre i comportamenti di evitamento di stimoli in grado di evocare iperalgesia termica ed allodinia meccanica Intraperitonealinjectionofthalidomideattenuates bone cancer pain and decreasesspinaltumornecrosisfactor-aexpression in a mouse model Guet al. MolecularPain 2010, 6:64

  35. Meccanismi molecolari del BreakthroughCancerPain (BTcP) Conclusioni

  36. Meccanismi molecolari del BreakthroughCancerPain (BTcP) Il BTcP non sembra avere a tutt’oggi dei propri meccanismi molecolari Tuttavia……

  37. Meccanismi molecolari del BreakthroughCancerPain (BTcP) …… può essere affermato che il dolore da crescita tumorale nell’osso presenta una maggiore incidenza e facilità di BTcP…..

  38. Meccanismi molecolari del BreakthroughCancerPain (BTcP) ……e questo potrebbe dipendere da: incrementata attività dei recettori TPRV1 vari meccanismi di sensibilizzazione centrale incrementata secrezione di fattori infiammatori, tra cui il TNF-alfa, che attivano la glia e ciò sembrerebbe determinare una diminuzione dell’espressione neuronale di recettori oppiacei

  39. Nuragic and Contemporary Art Museum, Cagliari, Sardinia Grazie e a ‘si biri

More Related