سمينار درس مدلسازي عنوان: مدلسازي سيستم تنظيم گلوکز-انسولين و نوسانات مربوط به ترشح طولاني مدت انسولين استاد درس: دکترتو

1. سمينار درس مدلسازي عنوان: مدلسازي سيستم تنظيم گلوکز-انسولين و نوسانات مربوط به ترشح طولاني مدت انسولين استاد درس: دکترتوحيد خواه ارائه دهنده: رضوان کياني فر زمستان 85

2. عناوين بحث: 1- مقدمه اي در رابطه با سيستم تنظيم انسولين-گلوکز 2- مدلسازي 3- مقايسه با ساير مدلهاي مطرح 4- بررسي نتايج شبيه سازي 5- نتيجه گيري

3. 1- مقدمه: • غلظت گلوکز انسان در يک رنج باريکي (70-110 mg/dl ) قرار دارد. • فاکتورهاي بيروني که قندخون را متاثرمي کنند عبارتند از: جذب غذا، نرخ هضم غذا، تمرين و... • انسولين و گلوکاگون دو هورمون درون ريز پانکراس اندکه به ترتيب از سلولهاي آلفا و بتا در جزاير لانگرهانس ترشح مي شوند و مسئول حفظ غلظت قند خون در رنج طبيعي خود مي باشند.

4. سلولهاي بتا انسولين ترشح مي کنند که از طريق افزايش جذب گلوکز اضافي توسط کبد و ديگر بافت ها (مثل ماهيچه ها)، و جلوگيري از توليد گلوکز کبدي، منجر به کاهش سطح قند خون خواهد شد. وقتي قندخون پايين باشد، سلولهايآلفا گلوکاگون ترشح مي کنند که با وادار کردن سلولهاي کبد به آزاد کردن گلوکز، منجر به افزايش قند خون مي شوند.

5. اگر گلوکز خون کسي خارج از رنج نرمال باشد، اين فرد دچار افت قند خون(hypoglycemia) يا زيادي قند خون(hyperglycemia) خواهد شد. ديابت يا مرض قند يک بيماري مرتبط با سيستم تنظيم انسولين-گلوکز است که در آن با افزايش غيرطبيعي قند خون مواجهيم. ديابت دو کلاس عمده دارد: تيپ1 (ديابت جوانان و وابسته به انسولين) تيپ2 (ديابت بزرگسالان و غيروابسته به انسولين) يکي از مسائل مهم در ارتباط با ديابت عوارض آن است که عبارتند از: مشکلات بينايي(retinopathy) ،مشکلات کليوي(nephropathy) و مشکلات عصبي.

6. تحقيقات نشان داده که ترشح انسولين از پانکراس به صورت نوساني است و اين نوسانات با سه نرخ خيلي سريع با پريودي حدود10 ثانيه، سريع با پريود15-5 دقيقه وآهسته با پريود 150-50دقيقه رخ مي دهند که اين نوسانات آهسته به نوسانات ultradian معروف اند. نوسانات ultradian بعد از بلع غذا، جذب دهاني گلوکز، جذب امعايي پيوسته يا تزريق درون سياهرگي گلوکز بهتر ديده مي شود. مکانيزم دقيق اين نوسانات هنوز به خوبي شناخته شده نيست. • A)بلع غذا(meal ingestion) • B )جذب دهاني گلوکز(oral glucose intake) • C ) جذب پيوسته از روده(continuous enteral nutrition) • (D تزريق ثابت گلوکز(constant glucose infusion)

7. تابه حال مدلهاي رياضي مختلفي براي فهم بهتر مکانيزم عملکرد سيستم تنظيم گلوکز- انسولين ارائه شده اند که مورد توجه ترين آنها مدل مينيمال بوده است که کمترين تعداد پارامتر ها را دارد. تيپ مدلهاي استفاده شده را از نظررياضي مي توان به صورت زير طبقه بندي کرد: معادلات ديفرانسيل معمولي(ODE)، معادلات ديفرانسيل تاخيري (DDE)، معادلات ديفرانسيل جزئي(PDE) ، معادلات انتگرالي fredholm در مسئله تخمين پارامترها (FIE) ،معادلات ديفرانسيل تصادفي(SDE) و معادلات ديفرانسيل انتگرالي(IDE). پکيج هاي نرم افزاري متعددي هم براي شبيه سازي و تحليل عددي اين مدل ها وجود دارد.

8. مدلسازی سيستم نوسان انسولين-گلوکز

9. دو فاکتور عمده در اين سيستم انسولين و گلوکز و در حقيقت نرخ تغيير آنهاست. اساس کار قانون بقاي جرم و نوشتن آن يک بار براي انسولين و يک بار براي گلوکز است:

10. 2-1- توليد انسولين: انسولين فقط مي تواند از طريق سلول هاي بتا وآن هم در پاسخ به افزايش گلوکز خون توليد شود. رهايش انسولين پس از تحريک گلوکز بلافاصله اتفاق نمي افتد و با تاخير همراه است.کل اين تاخير در حدود 5-15دقيقه است و از زماني که گلوکز افزايش مي يابدتا لحظه اي که به فضاي بين سلولي رسيده وبه اصطلاح به remote-Insulin تبديل مي شود در نظر گرفته مي شود.

11. نتايج فيزيولوژيکي نشان مي دهند که توليد انسولين به صورت تابعي سيگموئيد از غلظت گلوکزاست : معادله رياضي که براي اي تابع نوشته مي شودطوري که خواص فوق را ارضا کند به اين صورت است: پارامتر هاي تابع فوق از روش هاي تجربي بدست آمده اند.

12. 2-2- کاهش انسولين (clearence) : انسولين مي تواندتوسط همه بافت هاي حساس به انسولين پاک سازي شود. کبد و کليه به ترتيب محل هاي اوليه پاکسازي انسولين سياهرگي و انسولين محيطي مي باشند. انسوليني که توسط کبد و کليه جذب نشده باشد سرانجام توسط ديگر بافت ها مثل ماهيچه و سلول هاي چرب جذب خواهد شد. تجربيات نشان داده اند که رابطه کاهش انسولين متناسب است با غلظت آن. بنابراين ما نرخ پاکسازي را بصورت di که يک ثابت مثبت است، در نظرمي گيريم.

13. 2-3- توليد گلوکز: دو منبع براي توليد گلوکز وجود دارد: يکي گلوکز آزاد شده از کربوهيدرات هاي غذايي مثل نشاسته يا قند که عمده ترين راه هاي جذب آن از طريق بلع غذاو جذب دهاني گلوکز جذب روده اي پيوسته و يا تزريق ثابت آن است. ما اين منبع را با يک Gin>0 نشان داده ايم يعني فرض کرده ايم که جذب گلوکز از اين روش با نرخ ثابتي انجام مي شود. . دومين منبع، کبد است.وقتي سطح گلوکز پلاسما افت مي کند،سلولهايبتا رهايش انسولين را متوقف مي کنند، ولي سلولهاي آلفا، شروع به رهايش گلوکاگون مي کنند که منجر به توليد گلوکز توسط کبد مي شود. گرچه انسولين مستقيما روي کبد اثر مي کند ولي اثر آن چند دقيقه طول مي کشد و زمان آن در افراد مختلف متفاوت است.

14. ما توليد گلوکز کبدي را که تابعي از ميزان انسولين خون است بانشان مي دهيم. اين تابع هم به شکل سيگموئيد با شيب منفي است. وقتي غلظت انسولين سه برابر بيشتر از سطح پايه آن باشد، کبد توليد گلوکز را سريعا متوقف مي کند بنابراين با افزايش x مقدار f به صفر مي رسد.

15. 2-4- مصرف گلوکز: مصرف گلوکز هم شامل دو قسمت است: يکي مصرف غير وابسته به انسولين وديگري وابسته به انسولين. مصرف کنندگان غير وابسته به انسولين عمدتا مغز و سلولهاي عصبي اند که اين مصرف را با نشان داده ايم تابع زير براي ارضاي شرايط فوق در نظر گرفته مي شود:

16. مصرف وابسته به انسولين بيشتر توسط ماهيچه، سلولهاي چربي و ديگر بافت ها است.ما جذب وابسته به انسولين را با نشان ميدهيم. که يک ثابت است.

18. مدل با دو زمان تاخير: با توجه به موارد فوق، مدل ارائه شده به اين فرم خواهد بود: شرايط اوليه:

19. نتايج شبيه سازي به ازاي پارامترهاي مختلف : نوسانات ultradian خود نگهدارند که در شکل واضح است. رنج تغيير تاخير ترشح گلوکز کبدي در افراد مختلف بسيار متفاوت است. در اينجا با تغيير آن از 4.5 دقيقه تا 36 دقيقه همچنان مي بينيم که نوسانات برقرارمی باشند که نشان دهنده مقاوم بودن مدل است.

20. A)غلظت گلوکز B ) نرخ ترشح انسولين C ) پاکسازي گلوکز D ) غلظت انسولين E ) توليد گلوکز کبدي

21. 3- مقايسه با سايرمدلها

22. 3-1- مقايسه با يک مدل ODE ارائه شده توسط Sturis(1991): هدف اين مدل يافتن منشا نوسانات ultradian بود و از شش معادله بفرم زير تشکيل شده است: اين مدل دو تا فيدبک دارد : اثر انسولين روي مصرف گلوکز و اثر آن روي توليد گلوکز

23. انسولين را به دو قسمت داخل پلاسمايي و داخل سلولي تقسيم کرده است. تاخير توليد گلوکز کبدي با سه متغير کمکي x1 ،x2 ،x3 که تاخير مرتبه 3 ناميده ميشوند شبيه سازي شده است. چطور اين متغيرهاي کمکي تاخير را مدل مي کنند؟ براي سادگي فرض کنيد تاخير مرتبه1 باشد:

24. Tolic (2000) مدل قبل را ساده کرد به اين صورت که بجاي توابع f بسط تيلور آنها را قرار داد و نشان داد که نتايج تحليل مشابه اند. اين مدل نشان داد که نوسانات ultradian شديدا به توليد گلوکز کبدي وابسته اند. نوسانات فقط وقتي تاخير توليد گلوکز کبدي در رنج 25-50min باشد رخ مي دهند. براي رسيدن به اين نوسانات لازم است انسولين را به دو جزء مجزا بشکنيم.

25. 3-2- مدل هایDDE با يک تاخير: Engleborghs(2001) تاخير مرتبه سه را حذف کرد ويک تاخير واحد در نظر گرفت و براي انسولين فقط يک معادله در نظر گرفت: اين مدل تاخير ترشح انسولين به سبب افزايش قند خون را ناديده گرفته که از نظر فيزيولوژيکي قابل چشم پوشي نيست.

26. Bennet(2004) مدل ODE را با حذف معادلات کمکي ودر نظر گرفتن يک تاخير اصلاح کرد با اين تفاوت که همچنان ايده تقسيم انسولين به دو بخش را حفظ کردند. نتيجه اي که گرفتند اين بود که T ،tpوti وRgدر ايجاد نوسانات خودنگهدار نقش مهمي دارند.

27. 3-3- مدل هاي جايگزينDDE با تاخير: در دو مدل بعد يکبار تاخير مرتبه سه را نگه داشته ولي يک تاخيرهم براي توليد انسولين لحاظ کرده: و بار ديگر تاخير در مصرف گلوکز را در نظر گرفته:

28. 3-4- مقايسه نتايج شبيه سازي: فقط مدل جايگزين با دوتاخير و مدل پيشنهادي نوسانات خود نگهدار را نشان مي دهند. چون مدل جايگزين با يک تاخير نوساني نشان نمي دهد حدس مي زنيم تاخير در ترشح انسولين نقش کليدي بازي مي کند.

29. در اين حالت (بزرگ شدن تاخير دوم)تقريبا تمام مدل ها نوسانات خود نگهدار را نشان مي دهند ولي فقط مدل پيشنهادي در رنج فيزيولوژيکي فرد سالم(70-109 mg/dl) است.

30. در اينجا با استفاده ازنرم افزارmatlab نقاط bifurcation را براي چهار پارامتر مهم در نوسانات خودنگهدارتعيين کرده ايم: ابتدا تاثير پارامترT2 را بررسي مي کنيم: در هر سيکل نوسان گلوکز در رنجي حدود 17-20 دقيقه قبل از انسولين پيک مي زند. با افزايش تاخير پريود نوسانات افزايش مي يابند.

31. اين بار پارامترT1 را به عنوان پارامتر bifurcation انتخاب مي کنيم: در اينجا مي بينيم گلوکز 15-28 دقيقه قبل از انسولين پيک مي زند. با افزايش تاخير پريود نوسانات هم افزايش مي يابد.

32. نرخ تزريق گلوکز به عنوان پارامتر bifurcation : وقتي نرخ تزريق زياد باشد نوسانات خود نگهداري نخواهيم داشت.

33. نرخ کاهش انسولين به عنوان پارامترbifurcation : در اينجا اختلاف پيک ها چيزي حدود 13.5-28 دقيقه طول مي کشد. با افزايش نرخ کاهش انسولين، پريود نوسانات افزايش مي يابند.

34. نتيجه گيري: • نتايج بدست آمده از اين مدل در تطابق با نتايج فيزيولوژيکي اند. • تاخير در توليد گلوکز کبدي و تاخير در ترشح انسولين نقش کليدي در ايجاد نوسانات خود نگه دار بازي مي کنند. • با شبيه سازي هاي انجام شده يک مقدارکمي (17-20min) براي پيشفازي نوسانات گلوکز نسبت به انسولين بدست مي آوريم. • اگر نرخ تزريق زياد باشد نوساني نخواهيم داشت. • اگر پارامتر هاي سيستم (بخصوص تاخير در توليدگلوکز کبدي)را در رنج وسيعي تغيير دهيم، اين مدل خيلي مقاوم تر ازساير مدلها عمل مي کند.

35. پيشنهادات: مي توان اثرات بيماري هاي مربوط به قند خون را در معادلات لحاظ كرد براي نمونه اثر هيپر گليسمي: ازدياد قند خون از توليد گلوكز كبدي جلوگيري مي كند، براي محاسبه اين اثر مي توان تابعي به شكل زير در نظر گرفت: توليد گلوكز كبدي به اين صورت تغيير مي دهيم: از طرفي ازدياد قند خون، جذب آن را توسط كبد و روده افزايش مي دهد كه اين اثر را به صورت زير مدل كرده است:

36. با تشکر از توجه شما