AINS et IPP Drs: Ch. LAOUANI KECHRID – F. BEN REJEB - A.BEN ANAYA – S. EL AJMI

1. STML Sousse • AINS et IPP • Drs: Ch. LAOUANI KECHRID – F. BEN REJEB - A.BEN ANAYA – S. EL AJMI STML SOUSSE - Laboratoires SAIPH 31 Août 2007

2. Inflammation • DR C. LAOUANI KECHRID

3. Inflammation • Défense de l’organisme : une phase locale et une réponse générale. • Reconnaissance par : • Certaines cellules :monocytes/macrophages… et/ou par : • Certaines protéines : Ac, protéines du système d’activation plasmatique (facteur de Hageman du système contact, C3 …) d’une substance identifiée comme étrangère.  Mise en jeu séquentielle directe ou indirecte de tout un ensemble de cellules et de médiateurs dont l’ordre d’intervention n’est pas toujours clair.

4. Inflammationaigue Traumatisme, infection, agents physiques, agents endogènes … • Phase vasculaire : • Vasoconstriction reflexe locale, immédiate et de courte durée puis vasodilatation locale des petits et des moyens vaisseaux (après quelques secondes, maximum dans une minute) • Modification du courant sanguin local • Fibrino-formation, hématies en rouleaux, margination des leucocytes, adhésion puis diapédèse • Augmentation locale de la perméabilité vasculaire, œdème

5. Phase cellulaire : afflux extravasculaire interstitiel des leucocytes • PNN/leucocytes en premier, phagocytose et libération d’enzymes hydrolytiques, lysosomiales et cytoplasmiques • Cellules mononuclées, macrophages: nettoyage du site inflammatoire • Phase de résolution.

6. Inflammation chronique • Facteur déclenchant non éliminé ou inflammation autoentretenue : • Composantes cellulaire et vasculaire co-existantes ( 2 phases) • Altération durable de la structure du vaisseaux, parfois vascularite nécrosante, leucocytoclasie … • Cellules mononuclées  macrophages plutôt que PNN • PNN, PN Eosinophiles, lymphocytes, plasmocytes interviennent secondairement • Remodelage précoce du tissu conjonctif  tissu détruit fibro-inflammatoire riche en collagène (phagocytes et fibroblastes) / réparation

7. Cellules de l’inflammation • Cellules sanguines circulantes • PNN • Monocytes • P N Eosinophiles • P N Basophiles • Plaquettes • Lymphocytes • Plasmocytes

8. Cellules résidentes tissulaires • Macrophages, histiocytes, histiomacrophages • Mastocytes • Cellules endothéliales • Fibroblastes • Hépatocytes  PRI • Cellules du SNC  Fièvre

9. Médiateurs de l’inflammation • Système d’activation plasmatique • Système de contact (Hageman, Kininogène, prékallicreine) • Coagulation, fibrinoformation, fibrinolyse • Complément • Médiateurs cellulaires • Provenant d’un acide aminé précurseur : histamine et sérotonine • Médiateurs lipidiques : eicosanoïdes et PAF (plateled activating factor)

10. Radicaux libres oxygénés et monoxyde d’azote • Cytokines (IL 1 à 18, TNF -, INF --, facteurs de croissance (TGF) et cytokines chimiotactiques) • Neuromédiateurs et inflammation neurogène • Molécules d’adhésion (ICAM, VCAM…) • Enzymes de destruction tissulaire

11. De l’inflammation aux AINS • Depuis l’antiquité: décoctions, extraits de plantes et de saules • La majorité contenait en fait des dérivés salicylés • 1763 : Ed stone démontra que les extraits d’écorce de saule (salix alba) sont aussi efficaces pour le traitement des fièvres paroxystiques que ceux de l’écorce de quinquina

12. Principe actif : salicine ou salicoside (glucoside) (Leroux1827) • Depuis 1860 : on lui a substitué progressivement l’acide salicylique obtenu par hydrolyse et oxydation de la salicyline ou entièrement synthétisé. • 1893 : Hoffmann a produit l’acideacétylsalicylique (commercialisé depuis 1899 sous le non d’aspirine) (Dreser) • 1949 : phénylbutazone

13. En 1950: résultats spectaculaires obtenus sous corticostéroïdesdans diverses affections inflammatoires dont le RAA • Mécanisme d’action : • Modulent la biosynthèse des prostanoïdes en inhibant la phospholipase • Diminuent le nombres des leucocytes circulants dans les tissus enflammés et TNF et IL1 • Empêchent l’activité du complément • Exercent un effet sur le transport ionique et un effet antioxydant • Réduisent la sécrétion d’enzymes protéolytiques…  Nombreux effets indésirables

14. Recherche d’autres agents anti inflammatoires non stéroïdiens ? • Développent des AINS déjà connus • Action anti PG de l’aspirine (Vane 1971) • Découverte des COX2 (1986) • 30/09/2004 :Vioxx retiré du marché

15. Dérivés de lapyrazolone • Acétates, propionates, anthranilates et plus récemment les oxicames • Cytostatiques (cyclophosphasmide, chlorambucil, azathioprine, méthotréxate) • Autres immunosuppresseurs ( ciclosporine) • Molécules dont les modes d’action ne sont pas clairement définis (chrysothérapie, superoxyde dismutase, antipaludéens, pénicillamine, lévamisole) • AINS spécifique de la goutte (colchicine) • Nouvelles molécules : anti TNF, INF, anti – interleukines 1 et 6 …

16. ANTI-INFLAMMATOIRES NON STÉROÏDIENS (AINS): MÉCANISMES D’ACTION Dr Fatma BEN REJEB

17. Hétérogénéité chimique • Mode d’action commun • INHIBITION DE LA CYCLO-OXYGENASE (COX): • COX1: constitutive et ubiquitaire • COX2: inductible dans les monocytes macrophages, polynucléaires, cellules synoviales et chondrocytes. • DIMINUTION DE LA PRODUCTION TISSULAIRE DES PROSTAGLANDINES (PG) ET THROMBOXANES (TX)

18. Toutes les propriétés thérapeutiques (notamment anti inflammatoire). • La plupart des effets indésirables.

19. Phospholipides membranaires Phospholipase A2 Inhibition par AINS Acide arachidonique Lipo-oxygénase Cyclo-oxygènase PG et TX LeucotriènesA4,B4,C4,D4 et E4 Cascadede l’acide arachidonique et niveau d’action des AINS

20. Acidearachidonique Oxygénation(Cyclo-oxygénase) PG G2 Réduction (Peroxydase) PG H2 Enzymes spécifiques PG (D 2,E 2, F 2alpha,I 2) TX (A 2, B 2)

21. Stimuli physiologiques Stimuli inflammatoires Activation du métabolisme de l’acide arachidonique Isoformeinductible Isoforme tissulaire constitutif ubiquitaire non inductible Voie COX1 Voie COX2 PG I2, PG E2 TX A2, PG I2, PG E2 Inflammation (adaptation) Régulation, homéostasie

22. Rôle des PG et intérêt de la découverte des deux isoformes COX1 et COX2 de la cyclo-oxygénase • PG (homéostasie); si stimuli pro-inflammatoires, hypersécrétion ↦ générant la réaction inflammatoire • Physiologiquement (COX1): • Régulation de l’agrégation plaquettaire (TX A2) • Propriétés protectrices du mucus de la muqueuse gastrique (PG I2,E2 et F2 alpha) • Action vasodilatatrice assure le maintien du flux sanguin rénal si hypo volémie (PGE2) • Motricité bronchique et utérine, perméabilité du canal artériel chez le fœtus, déclenchement du travail obstétrical

23. En cas de stimulation pro-inflammatoire (traumatisme, cytokines…) (COX2) ↦ PG E2 et I2 • Vasodilatation et action sur les FML et les cellules endothéliales (rougeur + œdème) + sensibilisation des nocicepteurs à la bradykinine et l’histamine (douleur) + fièvre (co-action avec les cytokines IL1 et IL6)

24. Action des anti-inflammatoires non stéroïdiens Anti COX1: Effets indésirables Anti COX2: Effets bénéfiques • Asthme et bronchospasme(LT<PG) • Pouvoir anti - agrégeant plaquettaire • Allongement du TS • Effets gynéco-obstétricaux • Gastrite, ulcère gastroduodénal, hémorragie digestive • Baisse du flux sanguin rénal, insuffisance rénale surtout chez les terrains prédisposés, hyper K, hypo NA et majoration d’ HTA. • Effet anti inflammatoire • Effet antalgique • Effet antipyrétique (↓ fièvre d’origine infectieuse, inflammatoire ou néoplasique, en inhibant la synthèse de la PG E2 y compris dans l’aire pré-optique de l’hypothalamus)

25. D’où l’intérêt des AINS anti COX2 sélectifs • Même efficacité • Moins d’effets secondaires que les AINS classiques non sélectifs

26. Types d’inhibition des cyclo-oxygénases 1-Les inhibiteurs compétitifs réversibles: compétition réversible AINS-acide arachidonique = molécules acides se fixent sur la même zone hydrophobe que l’acide arachidonique dans le système enzymatique La plupart des AINS

27. 2-Les inhibiteurs qui inactivent irréversiblement l’enzyme au cours du temps (Aspirine:probablement par acétylation de l’une des sous-unités de l’enzyme; indométacine, acide méclofénamique) 3-Les inhibiteurs compétitifs réversibles, dont l’action est liée au captage des radicaux libres(peroxydes activateurs de la réaction); effet de l’ acide salicylique du fait de son type phénolique

28. IN VITRO / Sites supplémentaires: -Effets antagonistes de l’indométacine par le diflunisal(dérivé salicylique) -Effets de potentialisation de l’action inhibitrice de l’indométacine par le kétoprofène

29. Inhibition de la lipo- oxygénase - Voie de synthèse des leucotriènes - L’aspirine et l’acide salicylique sont des inhibiteurs puissants de la 12 lipo-oxygénase - Le diflunisal et le bénoxaprofène (dérivé propionique retiré du marché) sont des inhibiteurs de la 5 lipo-oxygénase

30. Inhibition des réactions cellulaires de nature défensive ou immunologique • Inhibition de la migration des leucocytes et des macrophages (effet démontré pour l’ aspirine, phénylbutazone, indométacine ou acide méfénamique à concentrations thérapeutiques) + ralentissement de la migration des neutrophiles et des monocytes au site inflammatoire. • En découpant la phosphorilation oxydative (synthèse de l’ATP) • En altérant la membrane des monocytes

31. En empêchant la synthèse du leucotriène (LTB4, facteur chimiotactique  migration des leucocytes) (diflunisal) • Inhibition de la production d’anions superoxydes (O2) et de peroxydes (molécules très réactives et cytotoxiques) = intermédiaires engagés dans les voies métaboliques de l’AA + AINS captent et désactivent ces radicaux libres (salicylates)

32. Stabilisation des membranes lysosomiales et inhibition de la libération d’enzymes hydroliques destructives (terminus des réactions défensives cellulaires) Aspirine, phénylbutazone, indométacine Action directe et indirecte

33. Action centrale: inhibition de la myéloperoxydase ACTION CENTRALE MEDULLAIRE INHIBITRICE DES CELLULES SOUCHES HEMATOPOETIQUES PRECURSEURS DES CELLULES IMPLIQUEES DANS L’ INFLAMMATION

34. Autres effets secondaires indépendants de l’inhibition de la cyclo-oxygénase • Immuno-allergiques: • Néphropathie interstitielle/glomérulaire sans syndrome néphrotique ( début de traitement) • Effets cutanéo-muqueux souvent bénins, exceptionnellement : syndrome des Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, érythème polymorphe, vascularite, purpura. • Élévation enzymatique hépatique précoce/hépatite surtout choléstatique • Cytopénies périphériques ou centrales • Fièvre allergique, bronchospasme…

35. Toxiques: • Effets neurosensoriels et psychiques • Elévation enzymatique hépatique tardive surtout cytolytique • Aplasie médullaire et anémie aplastique

36. récapitulons • Mode d’action principal des AINS: INHIBITION DES CYCLO-OXYGENASES 1 ET 2 • Plusieurs autres modes sont moins bien connus • Plusieurs schéma de l’inflammation qui ne cessent d’être actualisés • L’action dépend du type chronique ou aigu de l’inflammation, du terrain, de la molécule utilisée, du moment de l’intervention du traitement

38. Syndicat des médecins de Libre PratiqueEPU : AINS et IPPSousse, 31 Août 2007 Las Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS) A. BEN ANAYA

39. Que doit-on savoir sur les AINS ? Les règles d’utilisations rationnelles et Sécurisantes des AINS ? Las Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS)

40. Introduction Médicaments symptomatiques à action rapideeffets anti-inflammatoire, antalgique et antipyrétique L’une des classes thérapeutiques les plus prescrites Acides faibles liposolubles liés aux protéines Mode d’action  inhibition des cyclo-oxygénases et donc synthèse des prostaglandines. Effets indésirables +++ (digestifs à évoquer systématiquement avec le patient)

41. Mode d’action des AINS Les AINS appelés « classiques »inhibent la Cox1 et la Cox2 (constitutive et inductible) Les Coxibs (2000) inhibiteurs sélectifs de la Cox2 (inductible par un stimulus inflammatoire

42. Action des AINS et des coxibs sur le métabolisme de l’acide arachidonique Phospholipides membranaire phospholipidase A2 Acide arachidonique Cox 1constitutive Cox 2inductible - - - coxib AINS • Prostanoides inflammatoires • Prostanoides physiologiques. Muqueuse gastrique . Plaquette . Rein . SNC . Appareil reproducteur

43. Principales Classes D’ AINS

44. Principales Classes D’AINS

45. Les Salicylés Acide acétylsalicylique : (+ d’un siècle) anti-inflammatoire, antalgique et antipyrétique Effet anti-inflammatoire à dose élevée (3 à 5 g/j) Effet antiagrégant plaquettaire (100 à 500 mg/j) Effet uricosurique (4 à 5 g/j), effet inverse à faible dose Prescription réduite en rhumatologie (maladie de still, ostéome ostéoïde) Effets indésirables fréquents (malgré formes tamponnées)

46. Les Pyrazolés La Phénylbutazone (Butazolidine), dernière molécule disponible Cp de 100 mg, posologie utilisée: 200 à 600mg Risque d’agranulocytose voire d’aplasie médullaire à limiter sa prescription Utilisée pour certaines SPA ou Gouttes réfractaires Surveillance hématologique ++ ( hémogramme et numération plaquettaire) toutes les 2 à 4 semaines

47. Les indoliques L’indométacine (Indocid) est l’un des AINS de référence Le Sulindac (arthrocine) est actif grâce à son métabolite sulfuré Cette classe se distingue par la fréquence d’effets ind. neurosensoriels(céphalées, vertiges, étourdissements)

48. Les arylcarboxiliques Regroupent plusieurs molécules dont les propioniques Le Ketoprofène (Profénid ), diffuse rapidement à travers la barrière Hemato-encephalique effet antalgique important, périphérique et central

49. Les oxicams demi-vie plasmatique longue Souvent prescrits en une prise par jour Regroupent les - piroxicam (Feldène ®) - ténoxicam (Tilcotil®) - méloxicam (Mobic ®)

50. Les Coxibs anti-Cox2 spécifiques, efficacité comparable à celle des molécules de référence (ibuprofène, diclofenac, naproxène) meilleur profil de tolérance digestive Célébrex ®, Celoxx ® deux représentants sur le marché tunisien Posologie recommandée : 200 à 400mg/j