Çok İlaca Dirençli Tüberküloz

1. Çok İlaca Dirençli Tüberküloz KEMAL TAHAOĞLU

2. TB İlaç Tedavisinin Tarihsel Gelişimi 1950 1970 1980 2015 1960 1974 BMRC çalışmaları + RIF & PZA 1963 Rifampisin (RIF) keşfedildi 1970 BMRC Çalışmaları + RIF 1952 1.Rejim • Streptomisin • PAS • Isoniazid Yeni İlaçlar 1954 Pirazinamid (PZA) Keşfedildi – KC toksisitesi Kısa Süreli Kemoterapi 2 ayR+H+Z+E(S) + 4 ayR+H 1960’lara kadar standart rejim 1952’lerdeki rejim Hedef:1-2ay Tedavi Süresi: 6 ay Tedavi Süresi 9 ay Tedavi süresi 12-24 ay

4. Dünyada ÇİD-TB’un Durumu • Halen 8.8 milyon tüberküloz hastası vardır ve 2010 yılında 1,5 milyon ölüm olmuştur. • Dünyada tüberküloz olgularının %3’ne duyarlılık testleri yapılabilmektedir. • Yılda yaklaşık yarım milyon ÇİD-Tb olgusunun sadece %10’na uygun tedavi verilebilmektedir. • Uygunsuz ÇİD-Tb tedavileri YİD-Tb oluşturmaktadır. • Kalan olgular infeksiyonu yaymaktadır. N ENGL J MED 366;23 NEJM. M ORG JUNE 7, 2012

5. ÇİD-TB için risk yüksek grupları -Birinci sıra ilaçlar ile yeniden tedavi edilen olgularda tedavi başarısızlığı olanlar -ÇİD-Tb temaslıları olan yeni olgular -Birinci sıra ilaçlar ile tedavi edilen yeni olgularda tedavi başarısızlığı olanlar -Nüks ve tedaviye ara verip dönen olgular Guidelines for clinical and operational management of drug-resistant tuberculosis 2013

6. ÇİD-TB için risk yüksek grupları • Gözetim altında tedavi edilmiş yeni olgular ve katagori 2 olarak tedavi edilmiş olgularda başarısız olanlar ÇİD-Tb olgularının %85-90'ını oluşturur. Guidelines for clinical and operational management of drug-resistant tuberculosis 2013

7. Chinese Center for Disease Control and Prevention • Çin'de yıllık bir milyon tüberküloz olgusu görülmektedir • Yaklaşık 4000 hastada duyarlılık testi yapılmıştır • Yeni olguların %34.2 de herhangi bir ilaca karşı direnç vardır.%5.7' sinde ÇİD-Tb ve %0.5'de YİD-Tb vardır • Eski olgular arasında herhangi bir ilaca karşı direnç %54.5, ÇİD-Tb %25.7 ve YİD-Tb %2.1'dir • Eski olgularda ÇİD-TB oranları daha yüksek olmakla beraber, tahminen 110 bin ÇİD-Tb hastasının çoğunluğu yeni olgudur.Dirençli basillerin bulaşması ile olmaktadır. • Günümüzde Çin’de 10 hastadan birinde ÇİD-Tb, 120 hastadan 1'inde YİD-Tb vardır. N ENGL J MED 366;23 NEJM. M ORG JUNE 7, 2012

8. ÇİD-Tb yaklaşımında kökten değişikler gereklidir • Toplumdaki ÇİD-Tb ve YİD-Tb nin olgularının çoğunun toplumdaki dirençli basillerin bulaşması sonucu ortaya çıkan yeni olgular olduğunu gösteren çok önemli kanıtlar vardır. • Buna rağmen klinisyenler ve sağlık otoriteleri eforlarının büyük kısmını risk grubundaki (tedaviye yanıt vermeyen ve nüksler) hastalara ayırmaktadırlar.Bu da dirençli olguların gözden kaçmasına ve toplumda yayılmasına neden olmaktadır. • Tanıda çok eski bir yöntem olan yaymanın kullanılması, %50-70 olgunun tehşis edilmemesine ve tehşis edilenlerinde direnç durumunun bilinmemesine neden olmaktadır. N ENGL J MED 366;23 NEJM. M ORG JUNE 7, 2012

9. ÇİD-Tb yaklaşımında kökten değişikller gereklidir. • Sadece risk grubundaki hastaları test etmek yerine tüm tüberküloz hastalarını test etmek gerekebilir. • Hızlı moleküler testler günümüzde mevcuttur. • Güney Afrikada yeni testlerin kullanımı sayesinde ÇİD-Tb tanısı konulan hastalar iki kat artmıştır. • Loboratuar alt yapılara ve insan kaynaklarına para yatırmak acilen gereklidir. • Ne yazık ki bir çok program bunun için başarılı değildir. N ENGL J MED 366;23 NEJM. M ORG JUNE 7, 2012

10. DOTS NEDEN BAŞARISIZ? • ÇİD-TB hastalar H ve R’e dayalı kısa süreli tedavi rejimi ile kür olamazlar. • Tedavisiz bırakılan hastalar çeşitli hastanelerde çare aradıkçaÇİD-TB’un bulaşmasına neden olacaklar. • Primer ÇİD-TB hastasına 4 ilaçla kısa süreli tedavi rejimi başlanacak,bir süre sonra Z ve E’ye karşı da direnç oluşacak (Amplifier effect) P.Farmer,1998

11. Birinci Sıra İlaçlara direncin Tedavi Sonuçlarına etkisi Guidelines for clinical and operational management of drug-resistant tuberculosis 2013 Guidelines for clinical and operational management of drug-resistant tuberculosis 2013

12. DSÖ’nün ÇİD-TB’abakışı değişti • Çabalar ve kaynaklar yayma pozitif hastaların tedavisine yönelmelidir. • ÇİD-Tb tedavisi sözkonusu değildir. • DOTS’a rağmen ÇİD-TB insidansı artmaktadır • ÇİD-TB riskli gruplarda epidemi şeklinde yayılmaktadır. • ÇİD-TB enfeksiyonunu durdurmak için tedavi kaçınılmazdır

13. Dirençli tüberkülozlu olguları saptamada sorunlar Risk grubundaki olgularda Duyarlılık Testi yapılması • Maliyeti düşürür • Başlangıç direnci saptanamaz, tedavi etkinliği düşer, “ arttırıcı etkiye” neden olunur • Direncin saptanmasında gecikme hastanın tedavisinde zorluklara neden olur • Etkin tedavi edilmeyen primer dirençli olgular infeksiyon kaynağı olmayı sürdürürler Tüm tüberküloz olgularında Duyarlılık Testi yapılması • Tüm ilaçlara ya da en azından INH ve RIF’ e direncin erken (3-4 hafta) saptanması başlangıç rejiminin zamanında modifikasyonuna olanak verir • Arttırıcı etki önlenir. • Dirençli basillerin bulaşması önlenir • Laboratuar alt yapı ve insan kaynaklarının geliştirilmesi gerekir

14. 1.sıra ilaçlar için İDT kimlere yapılmalı? • Tedavi başlangıcında her hastaya yapılması idealdir • Ülkede uygulanan tüberküloz kontrol programını değerlendirmek için • İlaç direnç sürveyansı yapabilmek için • Hasta yönetiminde bireysel tedavi rejimi oluşturmak için • İlaç direnci riski olan hastalar için mutlaka İDT yapılmalıdır Sağlık Bakanlığı Tanı Tedavi Klavuzu 2011

15. 2.sıra ilaçlar için İDT kimlere yapılmalı? • Daha önce ikinci sıra TB ilacı almış hastalar • ÇİD-TB tedavisi altında altıncı ayda kültür (+) hastalar • YİD-TB olduğu bilinen hasta ile temas öyküsü • Düzensiz ÇİD-TB tedavisi alan hastaların ya da tedavi başarısızlığı olan ÇİD-TB hastaların temaslıları • YİD-TB oranı yüksek olan ülkelerden gelen ÇİD-TB hastaları Sağlık Bakanlığı Tanı Tedavi Klavuzu 2011

16. ÇİD-TB ve YİD-Tb Tedavisi • Aslında Rifampisin ve Kinolonlardan önceki çağ, YİD-Tb çağıdır. • Klinik ve operasyonel olarak dirençli tüberküloz potansiyel olarak tedavi edilebilir. • 3 ilaç ile %80'nin üzerinde hastada bakteriyolojik konversiyon olabilir. Son yayınlar bunu destekler. Guidelines for clinical and operational management of drug-resistant tuberculosis 2013

17. Tüberküloz İlaçları Guidelines for clinical and operational management of drug-resistant tuberculosis 2013

18. Tüberküloz ilaçlarının aktiviteleri Guidelines for clinical and operational management of drug-resistant tuberculosis 2013

19. Çok İlaca Dirençli Tüberküloz için Sorunlar • Yayınlanan kılavuzlar karşılaştırmalı klinik çalışmalardan çok uzman görüşleri ve olgu serilerine dayanıyor • Tedavi yaklaşımlarında farklılıklar • Kimlere İDT yapılmalı ? • Kimlere ÇİD-TB tedavisi başlanmalı ? • Standart tedavi, kişiye özel tedavi • Rejimlerin içerdiği ilaç sayısı • Tedavi süresi • Kür tanımları • Takip protokolleri Lancet Infect Dis 2009; 9:153-61

20. ÇİD-TB Tedavi Prensipleri • Her hasta için tedavi öyküsü, İDT sonuçları göz önüne alınarak tedavi rejimi oluşturulur • Tedavi rejiminde en az 5 aktif ilaç yer alır(Kinolonlar ve parental ilaç mutlaka) yeterli sayıda aktif ilaç yoksa aktivitesi şüpheli ilaçlar da rejime eklenir • Seçilmiş olgularda adjuvan cerrahi yapılır. • Aktif İlaç:Daha önce hiç kullanılmamış, İDT’de duyarlı • Aktivitesi şüpheli ilaç:Daha önce kullanılmış, İDT’de duyarlı • Aktif olmayan ilaç:Daha önce kullanılmış, İDT’de dirençli

21. Tanı, Tedavi Yaklaşımları ve Sonuçlar

22. Tanı, Tedavi Yaklaşımları ve Sonuçlar

23. Tanı, Tedavi Yaklaşımları ve Sonuçlar

24. DENVER DENEYİMİ 1973-1983 171 olgu Kinolon (-) 7 olguda cerrahi (%4) Tedavi başarısı %49

25. 158 Hasta Başarılı Sonuç: 121 hasta (%77) Rezeksiyonel cerrahi : 36 (%23) THE TREATMENT OF MULTIDRUG RESISTANT TUBERCULOSIS IN TURKEY Tahaoğlu K, Törün T, Sevim T. N Engl J Med 2001; 345:170

26. Tedavi başarısını arttıran faktörler • Tedavinin kinolon içermesi (Chan 2004, Chiang 2006, Törün 2007) • Önceki tedavilerin kinolon içermemesi (Tahaoğlu 2001) • Cerrahi rezeksiyon (Chan 2004, Törün 2007, Kwon 2008) • Rejimin pirazinamid ve etambutol içermesi (Mitnick 2004) • En az bir birinci sıra ilaca duyarlılık (Migliori 2007) • Tedavinin 2-3. ayında negatif kültür (Yew 2000) • Direnç paterni (Palmero 2004) • Genç yaş (Tahaoğlu 2001) • Özel merkezde hospitalizasyon (Narita 2001) • Yeni olgular (Ferrera 2005) • 4ten fazla ilaç (Kwon 2008)

27. Tedavi başarı oranı: %25-82 Ölüm oranı: %4-45 Tedavi terki oranı: %3-36

28. 20 ülkeden 34 çalışma, toplam 8506 hasta (17-1407) Bireyselleşmiş rejimin başarısı: %64 (%48-76) Standart rejimin başarısı: %54 (%49-63) İstastistiksel olarak anlamlı değil

29. Tedavi başarısı üzerine etkili faktörler araştırılmış • HIV prevalansı, tedavi süresi, DGT, rejimin dizaynı, kullanılan ilaç sayısı, ortalama ilaç direnç sayısı, kinolon kullanımı, daha önce TB öyküsü • Etkili olan tek faktör tedavi süresinin 18 aydan uzun olması ve tüm tedavi süresince DGT uygulanması

30. 31 çalışma (7560 hasta) • T başarısı: %62 (44-86) • Terk: %13 (0-29) • T yetmezliği: %8 (0-32) • Tedavi sonu iyi yanıt • Yeni olgu olmak, cerrahi girişim, kinolon kullanımı • Tedavi sonu kötü yanıt • Erkek cinsiyet, alkol bağımlılığı, düşük BMI, kinolon direnci, YİD paterni Johnston JC, Shahidi NC, Sadatsafavi M, Fitzgerald JM (2009) Treatment Outcomes of Multidrug-Resistant Tuberculosis: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS ONE 4(9): e6914. doi:10.1371/journal.pone.0006914

31. 13 çalışma 560 hasta • 208 hasta ,%43.7 (%32.8-54.5) iyi sonuç • 125 hasta, %20.8 (%14.2-27.3) öldü • Direnç saptanan ilaç sayısı: 5-10,5

34. Süreyyapaşa Deneyimi (1992-2004, 252 olgu) Fluorokinolon+(10/215) Cerrahi + (13/186)) Cerrahi -(5/66) Fluorokinolon -(8/37) Fluorokinolonların yaşam süresine etkisi Cerrahinin yaşam süresine etkisi P=0.0002 P=0.9

35. Yılda 24.000 TB hastasının tedavi edildiği TB servisi 1997-2007 yılları arasında daha önce 2.sıra ilaç kullanmamış 427 ÇİD-TB hastası Kür sonrası 2 yıl takip

36. Rejim 1+2: 3KCOEHZP / 12 OEHZP • failure %5.8, terk: %14.6 • Rejim 3: 3KCOEZP / 12 OEZP • Kür: %57.1, terk: %20 • Rejim 4: 3 KCOEHZP / 12 OHEZ • Failure: %13.3, kür: %66.7 • Rejim 5: 3 KCOEHZP /12 OHEZC • Failure: %2.6, terk: %7.9, kür: %84 • Rejim 6: 4 KCGEHZP / 5 GEZC • Failure: %0.5, terk: %5.8, kür: %82.5

37. ÇİD-TB tedavisinde önemli yeni noktalar -FQ duyarlı olgularda enjektabl tedavi, bir ay ara ile ardışık negatif 2 yayma elde edilene kadar devam etmelidir. -4 ay intensif faz erken negafif yayma elde edilen olgularda yeterli olabilir. -Erken yayma negatifliği sağlanan FQ duyarlı olgularda 4 aylık intensif faz ile 9 aylık rejimlerde kür oranları %90'a ulaşmaktadır. (Bangladeş çalışması) -YİD-Tbde enjektabllar kültür konversiyonundan sonra 6-12 ay sürdürülmelidir. Guidelines for clinical and operational management of drug-resistant tuberculosis 2013

38. ÇİD-TB Tedavisinde Yan Etkiler

39. ÇİD-TB Tedavisinde Yan Etkiler Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis EMERGENCY UPDATE 2008

40. Anaflaksi ve diğer allerjik reaksiyonlar Nefes darlığı, hipotansiyon, kaşıntı, ürtiker, bulantı, kusma, kramp, diare, ateş, artralji, myalji Müköz membranların tutulumu, veziküler kütanöz lezyonlar, ateş Döküntü, kaşıntı, ateş, myalji, artralji Antihistaminik Kortikosteroid Stevens Jhonson S Anaflaksi Bir ilacın allerjik reaksiyona neden olduğundan yüksek oranda şüphe varsa ve reaksiyon hayatı tehdit edici ise ilaç kesilir İlaç tedavi için vazgeçilmez ise desensibilizasyon denenebilir Anaflaksi, Stevens Jhonson gibi hayatı tehdit edici reaksiyonlarda desensibilizasyon denenmez The PIH Guide to the Medical Management of Multidrug-Resistant Tuberculosis 2004

41. TOKSİK HEPATİT Sarılık, bulantı, kusma, iştahsızlık, karın ağrısı, kaşıntı Asemptomatik hastalarda AST ve ALT’ nin 5 kat artışı Serum total bilirubininin >1.5 İştahsızlık, bulantı, kusma, sarılık gibi bulgularla birlikte KC enzimlerinde herhangi bir artış Z, H, R, Eto/Pro, PAS, FQN Enzimler normal düzeye indiğinde İlaçlara kademeli olarak, enzimler takip edilerek başlanır TÜM İLAÇLAR KESİLİR INT J TUBERC LUNG DIS 2001 5(1):65–69 The PIH Guide to the Medical Management of Multidrug-Resistant Tuberculosis 2004

42. Antitüberküloz ilaçların hepatotoksik etkileri Respirology (2006) 11, 699–707

43. İlaç Hipersensitivite SendromuDress: Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms Deri bulguları; • Makülopapüler döküntü, eritem, eksfolyatif dermatit Eozinofili • %90 olguda (+) Sistemik bulgular • Ateş, hepatit, lenfadenopati, pnömonit, myokardit, perikardit, nefrit 2-6 haftada ortaya çıkar

44. Çok İlaca Dirençli Tüberküloz Tedavisinde Yan Etkiler En az bir yan etki: %69.2, en az bir ilacın kesilmesi: %55.5 Törün T. INT J TUBERC LUNG DIS 9(12):1373–1377

45. ÇİD-TB Tedavisinde Yan Etkiler * INT J TUBERC LUNG DIS 5(7): 648-655

46. Yeni ilaçlar • Delamanid -8 haftada kültür konversiyonu içim kontrol grubunda %30 iken Delamanid içeren grubda %42-45 olmuştur. -Kardiyak tosisite önemli bir sorundur. • Bedaquilline (TMC207) -8 haftada kültür konversiyonu Delamanid çalışmasına yakın sonuçlar bulundu . %48, %42-45. Ancak bu çalışmada kontrol grubunda konversiyon oranı %9 bulunundu. • Ancak bu ilaçların nasıl kullanılacağı için çalışma yoktur. -Hangi kombinasyon? -Hangi süre -Hangi konfigurasyon N ENGL J MED 366;23 NEJM. M ORG JUNE 7, 2012

47. ÇİD-TB Yönetiminde Temel Prensipler Guidelines for clinical and operational management of drug-resistant tuberculosis 2013