Danno epatico da farmaci (DEF)

1. Danno epatico da farmaci (DEF) • Epidemiologia • Meccanismi patogenetici • Quadri clinico-patologici • Diagnosi • Sorveglianza

2. Danno epatico da farmaci • Rappresenta circa il 6% di tutti gli eventi avversi da farmaci • È la causa più frequente di sospensione di farmaci dal commercio • Rappresenta circa il 5% dei casi di ittero o di epatite acuta extraospedalieri • Rappresenta circa il 10-40% dei casi di ittero o di epatite acuta ospedalizzati: l’incidenza è più elevata tra i soggetti anziani • È una causa importante di insufficienza epatica acuta (16% dei casi ; incidenza opiù elevata nei soggetti anziani. Pagliaro L. Medicina Pratica, 2003

3. Epatite acuta fulminante Epatite acuta Fosfolipidosi Epatite cronica Epatite colestatica Danno epatico da farmaci Fibrosi epatica Steatosi/ steatoepatite Sindrome di Budd-Chiari Epatite granulomatosa Alterazioni biochimiche Danno epatico da farmaci (DEF) Ampio spettro di sindromi clinico-patologiche associate a ridotta funzione epatica secondarie all’assunzione di farmaci

4. Danno epatico da farmaci Patologia non comune * Pazienti con solo alterazioni delle transaminasi 1 JClin Pharm 1986; 26: 633 2 Pharmacoepi & Drug Safety 1999; 8: 275 3 Eur J Clin Pharm 2005; 61: 135

5. Danno epatico da farmaci : incidenza 14 casi /1000000 abitanti anno Una quota 16 volte più elevata delle denunce alla Agenzia di farmacovigilanza francese Ospedalizzazone: 12% Mortalità : 6% Incidenza: 0,8/100000/anno Sgro C., , Hepatology 2002;36:451

6. Farmaci: 52% Altri farmaci : 12% Altre cause :48% Epatiti acute fulminanti negli USA PARACETAMOL0:40% Ingestione massiva intenzionale Sovradosaggio da autoprescrizione Lee WM, Sem Liver Dis, 2003;23:217

7. Metabolismo epatico dei farmaci Fase 1 ossidazione idrolisi idrossilazione Cit-P450 Metaboliti idrofili Farmaco lipofilo Acido glicuronico Acido sulfonico Glicina Metilazione Acetilazione Escrezione Fase 2

8. Cit-P450 Cit-P450 Cit-P450 Biotrasformazione dei farmaci Inattivo Farmaco Attivo Tossico

9. Paracetamolo Acido sulfonico Acido glicuronico citocromo p-4502E1 Metabolita reattivo NAPQI glutatione glutatione Escrezione nelle urine (5-8%) Danno epatico da paracetamolo Danno epatico

10. L’induzione del sistema microsomiale e la malnutrizione possono aumentare la tossicità di metaboliti reattivi Dosi terapeutiche di paracetamolo Abuso di alcol Malnutrizione CYP2E1 Elevate quantità di metabolita attivo (NAPQI) GSH Epatite dovuta a tossicità diretta

11. Farmaco CYP 450 Metabolita attivo Proteine Tossicità diretta Reazione immuno-allergica • Non è dose dipendente • Può comparire dopo un periodo di latenza oscillante da una settimana ad un mese • Può associarsi a febbre, porpora cutanea , ipereosinofilia • Compare a breve distanza dall’assunzione del farmaco • Dose dipendente Danno epatico da farmaci : meccanismi patogenetici Legame covalente  GSH

12. Danno epatico da farmaci Quadri clinico-patologici Si può manifestare come: • Danno prevalentemente epatocellulare • aumento principalmente delle AST/ALT • Danno prevalentemente di tipo colestatico • aumento delle ALP > 2 volte la norma e delle GGT con o senza ittero. Spesso è presente prurito • Danno misto epatocellulare / colestatico • aumento consensuale delle AST/ALT e delle ALP , delle GGT con o senza ittero. Può essere presente prurito

13. Navarro V J NEJM, 2006; 354:731-739 Danno epatico da farmaci : quadri clinici

14. Quadri clinico-patologici del danno epatico da farmaci • Epatite acuta • Epatite acuta fulminante • Epatite colestatica • Epatite cronica • Steatosi epatica/NASH • Epatite granulomatosa • Fibrosi/cirrosi • Vanishing bile duct syndrome • Peliosi epatica • Tumori epatici benigni e maligni

15. Quadri clinico-patologici di epatopatia da farmaci

16. Acetaminofene (paracetamolo) • La più comune causa di epatite acuta da farmaci ed una causa importante di epatite acuta fulminante • Danno epatico severo ( ALT > 1000 U/L) or casi anche fatali quando le dosi superano 15-25 grammi • Forti bevitori possono presentare un grave danno epatico anche con dosi di 3-6 grammi • Istologia: necrosi localizzata nella zona 3 dell’acino epatico

17. Epatite acuta da isoniazide • Lieve aumento delle transaminasi (<3 volte la norma) • Osservato nel 10-20% dei pazienti • Entro due mesi dall0inizio del trattamento • Si risolve senza interrompere la somministrazione di INH • Epatite acuta severa con ittero • Interessa l’1% dei pazienti trattati • 2% dei pazienti> 50 anni • Le donne hanno un rischio maggiore • Epatite acuta fulminante • 10% dei pazienti che svilupppano ittero • Sono più a rischio i pazienti che assumono farmaci quali fenitoina, disulfiram, carbamazepina, anticoagulanti orali, benzodiazepine e vitamina D , che interferiscono col metabolismo epatico dell’INH

18. Diagnosi di DEF • DEF è una diagnosi di esclusione ed è basata sulla associazione temporale fra assunzione del farmaco e manifestazione del danno epatico; non vi sono esami di laboratorio specifici • DEF è una diagnosi retrospettiva • Escludere altre cause • La sospensione del farmaco richiede follow-up ( il sospetto DEF è regredito dopo “dechallenge”) • La manifestazione clinica è già nota in letteratura • Il “rechallenge” è una misura diagnostica considerata non etica e non deve essere praticata specie se sospettiamo un meccanismo patogenetico immuno-allergico

19. Rapporto temporale fra assunzione di farmaci o sostanze derivate da erbe e la comparsa di: ALT > 3X limiti di norma (LN) o ALT > 2 x valori di base ALP > 2X LN or ALP > 2 x valori di base Bilirubina tot. > 2 5 mg/dl insieme a qualsiasi aumento delle ALT, AST or ALP Criteri per la diagnosi di danno epatico da farmaci

20. RUCAM Roussel Uclaf Causality Assessment Method • Relazione temporale (0 -> + 2) • Decorso clinico (-2 -> +3) • Fattori di rischio (0 -> +2) • Terapie concomitanti (0 -> +3) • Altre cause di epatopatie (-3 -> +2) • Dati suggestivi per epatotossicità (0 -> +2) • Recidiva dopo risomministrazione (accidentale)) (-2 -> +3) Score (- 8 to 14) J Clin Epidemiol 1993;46:1323-1330

21. Sospensione del farmaco ALT Poche settimane 1 ULN Farmaco Danno epatico da farmaci: misure terapeutiche 10ULN

22. Trattamento della intossicazione da acetominofene • La somministrazione di acetil-cisteina (ACC) stimola la sintesi epatica di glutatione • La somministrazione orale di ACC è efficace (bolo di 140 mg/kg seguito da 70 mg/kg ogni 4 h for 72 h) • ACC è efficace se somministrata entro le 12-16 ore dopo l’ingestione di acetominofene manche somministrata dopo le 16-36 ore diminuisce la mortalità • ACC va somministrata anche a quei pazienti che si presentano anche dopo le 24-36 ore alla nostra osservazione

23. Prognosi in DEF con ittero * P < 0.05 vs misto e misto + colestatico Età , AST, bilirubina predicono l’esito (decessi / trapianto) (Bjornson Hepatology2005)

24. Misure di prevenzione • Avvertire il paziente del pericolo di assumere di nuovo quel particolare farmaco • Consegnare al paziente una lista di specialità farmaceutiche che contengono il farmaco, allo scopo di evitare un “rechallenge “ accidentale • Segnalare alle strutture competenti ( aziende sanitarie, aziende ospedaliere) l’insorgenza di reazioni epatiche avverse da farmaci

25. Danno epatico da farmaci Conclusioni • Un DEF è sospettabile in tutti i soggetti che hanno iniziato un nuovo trattamento farmacologico nelle ultime settimane • Non escludere il rischio di DEF da prodotti di erboristeria o da banco • Nel sopetto di DEF, sospendere il farmaco o i farmaci sospettati e ricercare i criteri di conferma/esclusione • I soggetti con sospetto DEF associato a ittero hanno una prognosi severa