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O Potencial T ranslacional dos Biomarcadores na Abordagem da Leucoplasia O ral. Por Francisco de Almeida Rocha Sob a orientação de Prof. Doutor Rui Amaral Mendes. Acumulação vs. padrão e sequência de alterações.
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O Potencial Translacional dos Biomarcadores na Abordagem da Leucoplasia Oral Por Francisco de Almeida Rocha Sob a orientação de Prof. Doutor Rui Amaral Mendes Viseu, Novembro 2013
Acumulação vs. padrão e sequência de alterações Bascones A et al. Cáncer y precáncer oral. Bases clínico-quirúrgicas y moleculares. Madrid. 2003. 313 p.;Hanahan D e Weinberg RA. Cell. 2011;144:29.
Células estaminais na origem de populações policlonais Bascones A et al. Cáncer y precáncer oral. Bases clínico-quirúrgicas y moleculares. Madrid. 2003. 313 p.;Hanahan D e Weinberg RA. Cell. 2011;144:29.
Displasia epitelial oral • Lesões de maior severidade permanecem latentes • Lesões não displásicas sofrem malignização • Lesões displásicas regridem espontaneamente ou desaparecem após terapêutica de substituição ou cessação de hábitos tabágicos Gold-standard Na realidade… Reibel J.et al. Crit Rev Oral Biol Med. 2003;14(1):47-62.; Mishra R. Oral Oncology. 2012;48(7):578-84.; Warnakulasuriya S et al. J Oral Pathol Med. 2008;37(3):127-33.; Fleskens S et al. Head Neck Oncol. 2009;1(11).
Displasia epitelial oral Face ao baixo valor preditivo de displasia: • Melhorar a classificação de displasia epitelial oral; • Descobrir, validar e aplicar outros métodos com maior valor preditivo para a transformação maligna das OPMDs. A displasia epitelial deve ser encarada como um conceito que engloba um espectro de alterações e não apenas estadios isolados e discretos. Reibel J. Crit Rev Oral Biol Med. 2003;14(1):47-62. van der Waal I. Oral Oncology. 2009;45(4-5):317-23.
Leucoplasia oral “A white plaque ofquestionableriskhavingexcluded (other) knowndiseasesordisordersthatcarry no increasedrisk for cancer.” 2007 Warnakulasuriya S, Johnson N,van der Waal I. J Oral Pathol Med. 2007;36:575-80.
Objetivos Determinar o potencial translacional dos biomarcadores bioquímicos e moleculares na abordagem de lesões leucoplásicas orais. PERSONALIZAR DECISÃO MÉDICA
Metodologia 3 momentos de pesquisa, sempre 2003-2013 • Medline/Pubmed – termos MESH • Medline/Embase/CochraneLibrary/metaRegisterofControlledTrials • Seleção manual • Abstractsanalisados por autor e orientador. • Quando considerado relevante pelo orientador, progrediu-se para a revisão integral do artigo e inclusão dos resultados.
Resultados • Face ao significado clínico de cada biomarcador, nem todos foram discutidos.
Perda material genético normal • Populações aneuplóides: • + LOH (supressores p16, p53) • 3p e 9p (≈ 50% OL) – displasia para carcinoma (I-IV) • Aumento exponencial ORperdas adicionais (4q, 8p, 11q, 13q ou 17p) • Ainda que amplificação genética (oncogenes ciclina D1, myc, ras) mais comum • Genes fusionados • Para já resultados apenas indicam dano genético, sem valor preditivo individual Tsui I et al. Cancer Prev Res (Phila). 2008;1(6):424-9.; Lingen M et al. Oral Dis. 2011;17(1):7-22.; Chin D et al. Br J Plast Surg. 2004;57(7):595-602.
Eventos epigenéticosHipermetilação do DNASilenciamento pós-transcricionalModificação de histonas
Metilação DNA - modificação de histonas • CpG metilado < transcrição de supressores tumorais no OSCC (e.g. p16, p53) • Apesar da elevada frequência: • Sem correlação com displasia, desenvolvimento ou recidiva de OSCC • Com potencial, mas sem validação Lingen M et al. Oral Dis. 2011;17(1):7-22.; Mithani S et al. Oral Dis. 2007;13(2):123-33.; Egger G et al. Nature. 2004;429(6990):457-63.
Cinética do crescimento tumoral • Fração proliferativa - Ki67 • + Ki67 marcador precoce progressão displasia/maligna e recidiva • + ciclina A/B1 > progressão histológica e recidiva • Velocidade do ciclo celular - AgNOR • Qualitativos –pleomorfismo • Progressão tumoral, previsão da resposta ao tratamento e tumor residual • Leucoplasia com e sem displasia Hamadah O,et al. Br J Oral Maxillofac Surg. 2010;48(7):503-6.;Montebugnoli L et al. Lasers Med Sci. 2012;27(1):205-10.; Thomson P et al. Br J Oral Maxillofac Surg. 2008;46(5):370-5.; Soares C et al. Histol Histopathol. 2006;21(7):721-8.; Elangovan et al. Indian J Dent Res. 2008;19(2):141-6.; Teresa D et al. Acta Histochem. 2007;109(5):377-87.
Guardião do genoma Lingen M, Pinto A, Mendes R et al. Oral Dis. 2011;17(1):7-22. Família p53p21, p27, p53, p63 e p73
p53 - Guardião do genoma • Mutações induzidas pelo tabaco • + p53 na displasia valor preditivo eficaz • Nº de células positivas • Intensidade • Distribuição suprabasal • Citoplasma > nuclear • + Ki67 (precoce) e p53 (tardia) > • DV: incapacidade distinguir forma selvagem, mutante estabilizada/não funcional e resultados contraditórios para progressão de displasia Reddy V et al. Indian J Cancer. 2012;49(1):27-32.; Santos-García A et al. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2005;10(1):5-8;1-5.; Fan G,et al. Oral Oncol. 2006;42(2):147-53.; Khan Z et al.Head Neck. 2009;31(8):1039-48.; Kumar P,et al. Braz Oral Res. 2012;26(3):228-34.
Oncoproteína ΔNp63 • 1 de duas classes major p63 • Inibe p53 e Tap63 • + ΔNp63 – aparentemente fator de risco independente • Extensão suprabasal e > intensidade de acordo com progressão displásica • Pior taxa de sobrevivência sem doença? • Resultados contraditórios • Evidência limitada para a leucoplasia Saintigny P et al. Clin Cancer Res. 2009;15(19):6284-91. Epub 2009 Sep 22.; Bortoluzzi M et al. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2004;98(6):698-704.; Kövesi G et al. J Oral Pathol Med. 2006;35(5):274-7.; Choi H et al. Hum Pathol. 2002;33(2):158-64.; Chen Y et al. J Oral Pathol Med. 2005;34(4):232-9.
EGF/TGFα- EGFR Importância dos recetores tirosino-cinasesvia
EGF-EGFR • Sobreexpressão e aumento do número de cópias genéticas: • Progressão de displasia • Pior prognóstico de OSCC • EGFR-FISH + precoce e com maior significado na incidência de cancro oral • Amplificação genética EGFR --» aneuploidia e polissomia cromossoma 7(trissomia ≥3% células epiteliais > risco malignização) • + pSTAT3, + PI3K/+ Akt Taoudi Benchekroun M at al. Cancer Prev Res (Phila). 2010;3(7):800-9.; Macha Met al. Head Neck. 2011;33(4):482-9.; Watanabe S et al. Bull Tokyo Dent Coll. 2009;50(3):125-33.; Kövesi G et al. J Oral Pathol Med. 2006;35(5):274-7.; Anderson K et al. Oral Oncol. 2005;41(2):200-7.
A relação entre a inflamação e o desenvolvimento de cancro remonta a 1863, quando RudolfWirchow abordou pela primeira vez a presença de infiltrado linforeticular em tecido neoplásico, sugerindo que o cancro resultava de inflamação crónica. Chen HH et al. Clin Otolaryngol. 2011;36(2):147-53. Marcadores inflamatóriosCOX-2, IL-6, CXCR7
COX-2 • + COX-2 • Leucoplasia; PMDs além da cavidade oral • COXibs com resultados contraditórios • Nem sempre amostras tecido inflamado • Promoção da angiogénese (e.g. VEGF) • Metabolitos mutagénicos por inibição apoptose • Regulada por oncogenes • COX-2 EGFR? com papel sinérgico? Prado Set al. Exp Mol Pathol. 2010;89(2):197-203.; Mishra R. Oral Oncology. 2012;48(7):578-84.; Macha M et al. Head Neck. 2011;33(4):482-9.
Transição epitélio mesenquimal • CD44s e v5: • Resultados contraditórios da expressão desregulada • Subexpressão CD44v6: • Desenvolvimento maligno, ainda que não tenha valor preditivo em casos isolados de displasia • Pior prognóstico OSCC • Reflete-se na perda de coesão intercelular, transposição da membrana basal e invasão do mesênquima Godge P et al. Indian J Dent Res. 2011;22(3):493-4.
Conclusões • Não se conhece nenhum padrão de alterações ou via de sinalização que possa prever o risco individual de malignização. • O significado clínico de cadabiomarcador pode ser melhorado, se integrado numa rede de vias de sinalização biologicamente ativas, permitindo o conhecimento dos princípios biológicos da oncogénese oral e atuar precocemente quando a doença é mais facilmente controlada. • Limitações da evidência em número, heterogeneidade das metodologias, amostras não representativas e follow-ups a curto prazo.
Conclusões • Displasia epitelial oral como o parâmetro de maior valor preditivo para o potencial maligno de leucoplasia. • Necessidade de um protocolo clínico para abordagem da leucoplasia oral, com base nos conhecimentos biomoleculares.
Grato pela vossa atenção • Por • Francisco de Almeida Rocha • Sob a orientação de • Prof. Doutor Rui Amaral Mendes Viseu, Setembro 2013