1 / 42

Binjurebarkens farmakologi

Binjurebarkens farmakologi. Caroline Wass caroline.wass@pharm.gu.se Institute of Neuroscience and Physiology Section of Pharmacology Sahlgrenska Academy University of Göteborg. Binjurebarken. Zona glomerulosa aldosterone: mineralkortikoid Zona fasciculata

Anita
Download Presentation

Binjurebarkens farmakologi

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Binjurebarkens farmakologi Caroline Wass caroline.wass@pharm.gu.se Institute of Neuroscience and Physiology Section of Pharmacology Sahlgrenska Academy University of Göteborg

  2. Binjurebarken • Zona glomerulosa • aldosterone: mineralkortikoid • Zona fasciculata - kortisol & kortison: glukokortikoid • Zona reticularis - androgen: könssteroid

  3. HPA-axeln • Hypothalamus-hypofys-binjurebarks axeln Hypotalamus – corticotrophin releasing hormone (CRH) Hypofysen – corticoptrophin (adrenocorticotrophic hormone (ACTH) Binjurebark – glukokortikoider, mineralokortikoid (RAAS)

  4. Syntes av kortikosterioder Rang, Dale & Ritter 2003

  5. Kortikosteroider • Aktiviteten av kortikosteroider beror på en hydroxylgrupp på kol-11. • De vanliga kortikosteroiderna, kortison and prednison, är inaktiva tills de är omvandlade tills sina motsvarande 11-hydroxyl föreningar kortisol and prednisolon.

  6. Verkningsmekanism Rang, Dale & Ritter 2003

  7. CBG S cellmembran nukleus

  8. CBG S cellmembran nukleus

  9. S R cellmembran nukleus

  10. S S R R cellmembran nukleus

  11. S S R R cellmembran nukleus

  12. S S R R cellmembran protein nukleus

  13. S S R R cellmembran protein nukleus

  14. Indiktaioner på GK behandling • Antiinflammatorisk & immunosuppressiv behandling vid • Astma • Infl tarmsjukdomar • Allergisk rinit • Eksem • Allvarliga allergiska läkemedelsreaktioner • Rheumatoid arthrit • Organtransplantationer • Vid vissa cancerformer • Hodgkin’s sjukdom, akut lymfatisk leukemi • Substitutionsterapi vid binjurebarksinsufficiens

  15. Effekter av GK • Regulatoriska: negativ feedback på hypofys och hypothalamus • Metabola: a) minskat cellulärt upptag av glukos, samt ökad glukoneogenesis (hyperglukemi)b) proteinkatabolism och minskad syntesc) ökad lipolysd) hämning av vitamin D3-medierad induktion av osteocalcingenen i osteoblaster • Antiinflammatoriska och immunosuppressiva effekter

  16. Inflammation • Medfödda immunförsvaret - första försvaret • Förvärvade immunförsvaret - andra gardet

  17. Medfödda reaktionen Vaskulära effekter; Permeabilitetsökning, Vasodilatation Komplementsystemet Antigen presenterade cell TNF NF-KB Glukokortikosteroider IL-1 NF-KB + IKB Cellmedierade effekter; Diverse celler (neutrofiler, monocyter, lymfocyter Endotelceller, mastceller, makrofager) ger Prostaglandiner Bradykininer Histamin NO Cytokiner M fl IKB Toll receptor

  18. Medfödda reaktionen: effekter av GK behandling • Kortikosteroids hämmar fosfolipaskaskaden: • Ökar syntes och frisättning av lipocortin-1 (fosfolipase A2-inhibitoriskt glykoprotein; kallas även annexin) • Inducerar Ik-B produktion – binder Nf-kB • Minskar cytokinproduktion • Minskar histaminfrisättning

  19. Förvärvad reaktion B-lymfocyt Th2 Antigen presenterande cell ab IL-4 IL-2 Glukokortikosteroider antigen ThP Th1 IL-2 Sensitiserad T-lymfocyt Cytokiner (IL-2, IFN) Makrofager Cytotoxiska T-celler

  20. Förvärvad reaktion: effekter av GK behandling • Hämmar gener som kodar för cytokiner som tex IL-2, detta leder till lägre proliferation av T-celler. • GK hämmar humorala immunsvaret genom att minska B-cellernas uttryck av IL-2, vilket resulterar i minskad B-cells expansion samt syntes av antikroppar.

  21. Antiinflammatorisk vs immunosuppressiv effekt • Immunosuppressiva medel inhiberar cell- eller humoral-medierade immunsvar (förvärvad reaktion) • Antiinflammatoriska medel motverkar ickespecifika inflammatoriska celler såsom makrofager, neutrofiler, basofiler och mastceller (medfödda reaktioner) • Kortikosteroider har både antiinflammatorisk och immunosuppressiv effekt

  22. Binjurebarkens sjukdomar • Binjurebarksinsufficiens - primär: Addisons sjukdom - sekundär • Cushings syndrome: hyperkortisonism • Conns syndrome: hyperaldosteronism • Adrenogenitalt syndrome: överproduktion av androgener

  23. Primär vs Sekundär binjureinsufficiens: • Primär: Addisons sjukdom - Incidens 6/106 invånare/ år - Debuterar i 20-50 års åldern - 80% autoimmun process (tex adrenalit) - Andra orsaker tex blödningar, tuberkulos, metastaser • Sekundär: - Endogena ACTH produktionen är hämmad pga GK behandling eller hypofystumör - Aldosteron nivåerna är inte påtagligt påverkade eftersom dessa styrs av renin-angiotensin systemet • Kongenital: - genetiskt uppkommen sjukdom där biosyntesen av kortikosteroider inte fungerar pga enzym dysfunktion

  24. Binjurebarksinsufficiens: Symptom • >90% av binjurebarken är ur funktion då kliniska symptom uppträder • Svaghet, trötthet, anorexi och viktnedgång • Hyperpigmentering • Hypotoni och ortostatiska problem • GI symptom • Salthunger och hypoglukemi • Amenorré Akut binjurebarkssvikt är livshotande! • Patient m påtagligt nedsatt allmäntillstånd utan uppenbar diagnos som uppvisar hypotoni/ incipient cirkulatorisk shock • Även illamående, kräkningar, takykardi, feber, buksymptom, förvirring och desorientering

  25. Binjurebarks insufficiens: Diagnostik • Vid stark misstanke om akut tillstånd skall behandling sättas in omgående efter provtagning (innan provsvar kommer) • Synachten test: låg dos syntetsikt ACTH ges iv, serumprover före och efter stimuleringen. • Serumkortisol värde tas på morgonen (fastande mage). • Skilja primär- ifrån sekundär binjurebarkssvikt: - primär svikt: ACTH nivåerna förhöjda - sekundär svikt: långvarig (timmar-dagar) ACTH stimulering väcker binjurebarken till liv och ger normala serum-kortisol nivåer.

  26. Binjurebarksinsufficiens:Behandling • Akut kris: Hydrokortison iv och sedan dropp/ fortssatt iv + koksalt och glukos parenteralt, successiv nedtrappning, peroral underhållningsdos m tillägg av minrealkortikoid. • Primär och sekundär: Substitutionsterapi av GK: hydrokortison 20-30 mg/dag till vuxna uppdelat på 2-3 doser. Vid primär svikt tillägg av mineralkortikoid, fludrokortison 0,05-0,1 (-0,2) mg på morgonen.

  27. Cushings syndrom • Beror på förhöjd kortisolproduktion eller långvarig GK behandling - hypofysademon - ektopisk ACTH-produktion - binjurebarkadenom • 3-4 individer/106/år • ACTH beroende: - Mb Cushing: ACTH producerande hypofysadenom - ektopisk ACTH/CRH produktion • ACTH oberoende: - kortisolproducerande binjurebarkadenom

  28. Cushings syndrome: Symptom • Inga enskilt specifika symptom • Symptomen utvecklas och förvärras successivt • Cyklisk aktivitet i grundsjukdmen • Hypertoni, stroke, hjärtsvikt • Gonaddysfunktion, nedsatt libido • Diabetes mellitus hos 10% • Osteoporos • Hypokalemi & metabolisk alkalos • Hirtuism • Amenorré • Menatala symptom: eufori, rastlöshet, depression, psykos • Muskelatrofi

  29. Cushing syndrom: Diagnostik • Screeningtest: kortisol i dygnsmängd urin • Dexametasonhämnings test: dexametason ges på kvällen och kortisolnivåer i serum mäts morgonen efter. • Vid binjurebarkadenom: låga cirkulerande ACTH nivåer • Hypofysadenom: höga halter ACTH • Pseudo-Cushingsyndrom: måttlig hyperkortisolism vid depression, kronisk alkoholism/abstinens, anorexia neurosa och bulimi.

  30. Cushing syndrom: Behandling • Operation och strålning av tumörer • Bilateral adrenalectomi följd av substitutionsterapi • Steroidsynteshämmare tex ketakonazol • ACTH inhibitorer

  31. Steroidsynteshämmare ex på hämmare av binjurebarksfrisättning: • Mitotane:verkningsmekanismen är oklar men relativt selektiv för adrenokortikala celler. Leder till snabb sänkning av adrenokortikoidsteroider och metaboliter i blod och urin vid Cushings syndrom. Dagliga perorala doser under minst 3 månaders tid. • Aminoglutethimide:inhiberar P450scc hämning av biosyntesen av alla fysiologiska steroider, samt P45011β och aromatase (konverterar androgener till östrogener). Indikation: överproduktion av kortisol pga ektopisk ACHT produktion och autonoma binjuretumörer. BV: binjureinsufficiens, mineralkortikoid brist, GI besvär och neurologiska effekter. • Ketoconazole:anti-fungal substans men i högre doser hämmar den binjure och gonad steroidgenesen pga hämmande effekt på P45017αoch P450scc. Indikation: Cushings syndrom. BV: leverpåverkan. Kontraindikation: Anti-histamin.

  32. Syntes av kortikosterioder Rang, Dale & Ritter 2003

  33. Steroidsynteshämmare: • Metyrapone: hämmar P450 enzym • Trilostan: hämmar omvandlingen av pregnonelone till progestseron: minskar kortisol och aldosterone

  34. Syntes av kortikosterioder Rang, Dale & Ritter 2003

  35. Conns syndrome: Primär hyperaldosteronism • Ökad aldosterone produktion, vanligaste orsakerna är - Aldosteroneproducerande adenom - Idiopatisk hyperaldosteronism - Primär adrenokortikal hyperplasi

  36. Conns syndrome: Symptom • Hypertoni • Hypokalemi • Metabol alkalos • Ospecifika symptom: trötthet, svaghet, nokturi, huvudvärk etc Diagnostik: kvotbestämning av aldosterone och renin i plasma, mkt låga renin nivåer.

  37. Conns syndrom:Behandling Beronde på typ av Conns användes • Unilateral adrenalektomi - reduktion av blodtryck och normalisering av kaliumnivåerna • Kaliumsparande diuretika: spironolakton - vid idiopatisk hyperaldosteronism, kan kombineras m ACE-hämmare vid behov • Små doser dexametason - hämmar aldosteroneproduktionen

  38. Farmakologiska preparat Läkemedelsboken 2005/06, Apoteket

  39. Biverkningar • Minskat infektionssvar • Hämning av endogen GK syntes • Metabola effekter • Iatrogent Cushings syndrom • Tillväxthämning hos barn • Osteoporos • Eufori • Katarakt • Oral svampinfektion • Magsår? M fl

  40. Farmakokinetik • Absorption: perorala GK absorberas inom 30 minuter. Snabba höga doser uppnås m iv admin av mer vattenlösliga estrar. Små skillnader i struktur förändrar absorptionshastigeheten, tillslags- och verkningstid. Lokal admin kan få systemisk effekt vid hög exponering. • Transport: kortisol och syntetiska analoger binder till CBG och albumin i blodet, 90 % bundet. CBG har hög affinitet för kortisol och analoger men lägre för aldosterone och låg total bindningsgrad. Albumin har lägre affinitet för GK men högra bindningsgrad. • Utsöndring: Generell metabolism av steroider sker genom tillförsel av en syre eller väte atom, konjugering till mer vattenlösligsubstans, sker i både lever och njure, utsöndring via njurarna.

  41. Behandlingsprinciper • Administreras IV, IM, eller oralt • Kortvarig (<1 vecka) behandling, vid kris, med hög dos GK ger inga allvarliga bv. • Trial and error: individuella variationer • Kristillstånd: hög dos initialt, ev iv dos, dubblas eller tripplas om ej har effekt tills situationen är under kontroll, kontrollerad nedtrappning. • Mindre allvarliga tillstånd: initial låg dos m ev upptrappning • Lokal behandling: - eftersträvas istället för systemisk behandling, ger dock bv på lång sikt, varierande absorption. • Systemisk behandling: - antiinflammatorisk behandling: preparat m låg MK aktivitet och kort halveringstid tex Prednisolon.

  42. Litteratur • Pharmacology 5th ed, Rang, Dale & Ritter, 2003 sid: 404-419. • The Pharmacological Basis of therapephtics 9th ed, Goodman & Gillman, 1996. • Läkemedelsboken 2005/06, Apoteket

More Related