Le rôle de la statistique dans le développement de médicaments

1. Le rôle de la statistique dans le développement de médicaments Pr. France MENTRE INSERM U738, Université Paris 7 Dpt d’Epidémiologie, Biostatistique et Recherche Clinique, Hôpital Bichat, AP-HP, Paris

2. PLAN • Phases du développement clinique d'un médicament • Statistique et développement clinique "classique" • Pharmacocinétique et pharmacodynamique • MONOLIX • Problèmes actuels dans le développement de médicaments • Pharmacométrie : modélisation et simulation • Conclusion

3. Développement des médicaments Découverte • "Drug discovery" : découverte d'une ou plusieurs molécules (nouvelles entités chimiques, biologiques, …) • Etudes in vitro des propriétés • Physico-chimiques: absorption, … • Pharmacologiques: activation de recepteur, …. • Comparaison et sélection de molécules

4. Essais Pré-cliniques • Etudes chez l'animal • Pharmacocinétique • etude des relations entre dose et concentration de médicament • Biologie et pharmacologie • Toxicité court et long terme (tératogénèse)

5. Essais Cliniques • Etudes chez l'homme : Quatre phases • Phases I, II et III : avant mise sur le marché du médicament • Phase I : volontaires sains (sauf cancérologie) • Phase II & III : patients • Phase IV: une fois le médicament autorisé (de manière temporaire ou définitive)

6. "Agences" du médicament • Instituts gouvernementaux • France: AFSSAPS • Europe: EMEA • USA: FDA • Vérifie les données sur un médicament pour autoriser (ou non) sa commercialisation • Intervient au fur et à mesure des étapes pour autoriser les suivantes • Rôle des CCPPRB (indépendants)

8. Développement clinique (1) • Phase I • Première administration chez l'homme • Évaluation de la tolérance • Etudes pharmacocinétiques • Phase II • Administration chez le patient • Essais de taille réduite • Evaluation de l'effet pharmacologique • Essais de recherche de dose • Relations dose/concentration/effet

9. Développement clinique (2) • Phase III : Etude de l'efficacité thérapeutique • Essais thérapeutique sur un grand nombre de patients • contrôlés (placebo ou référence) • randomisés • Évaluation de la tolérance • Phase IV • Pharmacovigilance • Pharmaco-épidémiologie • Suivi thérapeutique

10. 2. Rôle des statisticiens dans le développement clinique "classique" • Statisticiens impliqués dans les 4 phases • Planification des études • Analyse • Estimation • Tests • Essais de phase I et II • Statistiques descriptives • ANOVA • Etudes de bio-équivalence

11. Statistique et essais de Phase III (1) • Rôle important des statisticiens (et des méthodologistes) • Planification des études • Choix de(s) dose(s) • Choix du comparateur • Choix du critère d'évaluation et du test statistique • Calcul du nombre de sujet nécessaire en fonction de l'effet attendu • …

12. Statistique et essais de Phase III (2) • Analyse et tests statistiques • Data management • Définition des populations d'analyse (ITT) • Tests définis par les critère de jugement • Comparaison de moyennes, de proportions, de courbes de survie… • Problématiques • Essais de non –infériorité • Essais séquentiels/ essais adaptatifs • Tests multiples ….

13. 3. Pharmacocinétique et Pharmacodynamique • Pharmacocinétique (PK) • Concentrations au cours du temps • Comment l’organisme joue sur le médicament • Pharmacodynamique (PD) • Relation entre concentration et effet • Comment le médicament agit sur l’organisme PK PD

14. Exemple de données PK/PD

15. Modèles pharmacocinétiques • Corps humain • Succession de compartiments • Transferts entre compartiment • Modèles PK usuels • Équations différentielles (avec ou sans solution analytique) • Paramètres pharmacocinétiques • grandeurs physiologiques • Equations non-linéaires par rapport aux paramètres

16. Devenir du médicament dans l’organisme : ADME vers la circulation générale poumons Veines Artères cœur Administration SC/IM Administration IV tissus reins veines sus-hépatiques muqueuse intestinale veine porte foie cycle entérohépatique Lumière intestinale pylore estomac Administration orale

17. Exemple de modèles PK

18. Modèles pharmacodynamiques • Empiriques • Effet au cours du temps lié à évolution des concentrations • Lien direct entre concentration et effet • Phyiologiques : "system biology" • Description des mécanismes d’action des molécules • Modèles sous forme d’équations différentielles

19. Ex: Infection par le VIH et action des anti-rétroviraux

20. Analyse des données PK/PD • Modèles de régression non linéaires • Expression mathématique connue • Non- linéaires par rapport aux paramètres • Parfois sous forme d'équation différentielles • De 1970 à 1990 : • Nombreux développement en régression non -linéaire pour analyse des données courbe par courbe yj =f(q, tj) + ej(j =1,…, n)

21. stage 2 stage 1 #1 Subject #1 #2 #n Parameters estimate 12.3 21.9 16.1 Individual fitting Non Linear regression Descriptive statistics, linear stepwise regression for covariate effect #2 m , sd #n Standard Two-Stage approach From Steimer (1992): « Population models and methods, with emphasis on pharmacokinetics », in M. Rowland and L. Aarons (eds), New strategies in drug development and clinical evaluation, the population approach

22. m ? sd ? Estimates of individual parameters ? ? #1 #2 Non linear mixed effects model Single-stage approach (population analysis) #n "Population" approach From Steimer (1992) : « Population models and methods, with emphasis on pharmacokinetics », in M. Rowland and L. Aarons (eds), New strategies in drug development and clinical evaluation, the population approach

23. Modèles non-linéaires à effets mixtes • N sujets (i = 1, …, N) • Même structure f pour le modèle chez tous les sujets yij =f(qi, tij) + eij (j =1, …, ni) • Hypothèses sur les paramètres individuels qi = m  exp(hi) m = effets fixes hi = effets aléatoire hi ~ N (0, W)

24. Estimation par maximum de vraisemblance • Problème : pas d'expression analytique de la vraisemblance yij =f(m exp(hi), tij) + eij • Linéarisation du modèle • autour de h = 0 yij  f(m, tij)+ f'/h (m , tij) hi + eij • autres linéarisations • Méthodes FO et FOCE implémentées dans le logiciel NONMEM (Prs Sheiner et Beal, UCSF)

25. Alternatives à la linéarisation • Approches bayésiennes • Utilisation de méthodes MCMC • Logiciel BUGS et PK-BUGS Spiegelhalter, Thomas, Best & Gilks (1996). BUGS 0.5: Bayesian Inference Using Gibbs Sampling - Manual. MRC Biostatistics Unit, Cambridge. Lunn, Wakefield, Thomas, Best & Spiegelhalter (1999). PKBugs User Guide. Dept. Epidemiology & Public Health, Imperial College School of Medicine, London. • Estimation par maximum de vraisemblance • Utilisation de l'algorithme EM et de méthodes MCMC

26. 4. MONOLIXwww.math.u-psud.fr/~lavielle/monolix/ • Groupe de travail sur les modèles non-linéaires à effets mixtes • Créé en octobre 2003, sous la direction de Marc Lavielle et France Mentré • Universités, INSERM, INRA • Multidisciplinaires • Objectifs • Développements méthodologiques • Applications réelles • Diffusion des méthodes

27. Logiciel MONOLIX • Algorithme d’estimation SAEM • Modèles non linéaires mixtes sans linéarisation • Estimation de la vraisemblance et des SE par simulation stochastique • Développé en MATLAB • Disponible gratuitement

28. Développements méthodologiques • Modèles sous forme d'équation différentielles stochastiques • Données censurées par une limite de quantification • Modèles d'erreurs hétéroscédastiques • Tests statistiques et construction de modèles de covariables • Estimation de la variabilité intra-patient • Convergence et optimisation des algorithmes • Protocoles expérimentaux optimaux • ….

29. "Succès" de MONOLIX • Invitations à des congrès statistiques • Thèses en co-direction • Programme de recherche financé par l’ANR • Deux post-doc + budget de recherche • Financement par Johnson & Johnson • librairie de modèles PK/PD, extensions • Ingénieur financé par INRIA pour les développements algorithmiques • ….

30. 5. Problèmes actuels dans le développement de médicaments • Augmentation des coûts et des durées de développement • De moins en moins de nouveaux médicaments mis sur le marché • Problème • industriel • de "santé publique" • maladies graves, orphelines, … • intérêt (?) des industriels dans certains secteurs…

35.  Approved For roughly 12 potential drugs that enter pre-clinical and clinical trials, onlyone makes it through to become an approved drug 10-15 years and 800 - 1 700 M€ Discovery Preclinical Phase I Phase II Phase IIII Approved From P. Girard, INSERM

36. Optimal Research Path Dead End Research The look for optimal research path… C8H10N4O2 From P. Girard, INSERM

40. THE CHALLENGEIn the past decade, U.S. pharmaceutical research and development expenditures have risen 250% and the National Institutes of Health (NIH) budget for biomedical research has doubled.  Yet, during the same time, the number of innovative new therapies submitted for FDA approval has declined by approximately 50%. VISION C-Path is a publicly funded, non-profit institute that serves as a "neutral ground" for scientists from the FDA, academia and industry to work together for the public good.

41. Principales raisons des échecs R . Lesko, FDA, Avril 2006 • 40% en fin de phase II (avec phase I OK) • 50% en fin de phase III (avec phase II OK) • Dans 45% des cas • Erreurs dans la prédiction de l’efficacité ou de la toxicité • Manque d’utilisation des données disponibles pour la planification des essais suivants

42. Problèmes après AMM • Retrait des médicaments en phase IV • 5 % • Diminution des doses • 20 % • Dans 80% des cas pour des raisons de tolérance LB Sheiner: « Learning versus Confirming in clinical drug development » Clin Pharmacol Ther, 1997, 61:275-91

43. Propositions d’amélioration • Phases précliniques, I & II (Learning) • Modélisation mathématique et statistique des données disponibles • Simulation / prédiction • Phase III (Confirming) • Essais cliniques adaptatifs • Stratégies d’enrichissement • Essais de non-infériorité • Données manquantes et perdus de vue • Critères de jugement multiples

44. 6. Pharmacométrie : modélisation & simulation • Modèles mathématiques complexes • « system biology » • Estimation (modèles mixtes) • Paramètre moyens • Variabilité • Incertitude • Simulation Monte Carlo • Prédiction avec variabilité et incertitude • Simulation d'essais cliniques

45. PREDICTION AVEC INCERTITUDE

46. PREDICTION AVEC INCERTITUDE

47. Placebo Disease Effect Dropout Drug Therapy PK Biomarker Comp- liance Sideeffect Placebo Simulations d’essais cliniques Population PK/PD /Disease and CT model Execution model From P. Girard, INSERM

48. From J. Gobburu, FDA, December 05

50. 6. Conclusion • Rôle croissant de l’analyse quantitative des données au travers de modèles dans l’évaluation des médicaments • Travail coopératif • Biologistes, Pharmacologues, Cliniciens • Ingénieurs, Mathématiciens, Statisticiens Pharmacométriciens • Nombreux problèmes méthodologiques ouverts ….