特定非営利活動法人 日本医学ジャーナリスト協会 11 月月例会 2007 年 11 月 15 日

1. 「医療の歴史と将来」 特定非営利活動法人 日本医学ジャーナリスト協会 11月月例会 2007年11月15日 日本製薬工業協会　会長 アステラス製薬株式会社　代表取締役共同会長 青木　初夫

2. 医療の歴史と将来 • 医療と医薬品産業 • 個人的経験 （1）医薬品の研究開発 －タクロリムスの歴史－ （2）日本企業の国際化 －フジサワのケース－ 3. 「これからの医療を考える」

3. 医療の歴史と将来 • 医療と医薬品産業 • 個人的経験 （1）医薬品の研究開発 －タクロリムスの歴史－ （2）日本企業の国際化 －フジサワのケース－ 3. 「これからの医療を考える」

4. これから創造すべき社会とは、「安全、安心」でこれから創造すべき社会とは、「安全、安心」で 　⇒　生活時間、経済、文化全てにおいて「真の豊かさ」を実感できる社会 今後加えるべき方向 快適、健全で健康な生活時間「T」を 高めることで豊かさを大いに増やす T （生活時間=健康寿命） （Iwashita-Tamamuro model) Innovation in Living Time 推進の鍵は ヘルスケアイノベーション 政 策 E （経済） 医療、そして医薬品の貢献： 科学技術をベースに、 国民の健康や 経済力を創り出す V 高度成長期の最重点課題 C （文化） 最近、求められるもの （ex.コンテンツ、芸術、スポーツetc.) 安全・社会保障 「豊かさ」（V） ＝ E×C×T いずれかがゼロであっては、「豊かさ」は実感できない （製薬産業政策検討TFプレゼン資料（2006年5月）を改変）

5. 国民医療費の推移 （％） （兆円） （％） 30 20 10 0 -10 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2004 　　ｵｲﾙｼｮｯｸ 　　ﾊﾞﾌﾞﾙ崩壊 1961 国民皆保険開始 注１：名目経済成長率および国民所得額は1980年までは旧68SNAを、81年以降は９３SNAを使用 注２：医療用医薬品生産額は1968年実績より記載 資料：厚生労働省「国民医療費」、「薬事工業生産動態統計年報」 　　　 内閣府　経済社会総合研究所「国民経済計算統計」

6. 生命科学の進歩と医薬品 将来 1950～1990後半 現在 ～1950 疾患のﾄｰﾀﾙ解析 遺伝子医療 再生医療 高くなるイノベーションの壁 ｼｽﾃﾑﾊﾞｲｵﾛｼﾞｰ 抗体医薬 核酸医薬 ﾌｧｰﾏｺｹﾞﾉﾐｸｽ・ﾄｷｼｺｹﾞﾐｸｽ 2000 ﾋﾄｹﾞﾉﾑ解読 HMG-CoA ＡＣＥ阻害薬 ｹﾞﾉﾐｸｽ・ﾄﾗﾝｽｸﾘﾌﾟﾄﾐｸｽ・ﾌﾟﾛﾃｵﾐｸｽ 急速な疾病の克服 薬剤標的分子・疾患関連 遺伝子を用いた創薬研究 ﾋﾄｲﾝｽﾘﾝ ｲﾝﾀｰﾌｪﾛﾝ 1990後半 1990 遺伝子治療 Ｈ２受容体拮抗薬 β受容体遮断薬 PCR法 1983 ＮＳＡＩＤ 1973DNA組換え技術 生化学 分子生物学 生物医学 ﾒﾃﾞｨｼﾅﾙｹﾐｽﾄﾘｰ ｸﾛﾙﾌﾟﾛﾏｼﾞﾝ ｱｽﾋﾟﾘﾝ ﾍﾟﾆｼﾘﾝ 1950 医学・生物学・有機化学 20世紀～

7. Chronology of b-lactam Antibiotics 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 benzylpenicillin 1947 amoxicillin 1966 penicillin 1929*/1940 piperacillin 1980 ampicillin 1952 Penicillin methicillin 1960 ceftriaxone ceftazidime 1983 cephazolin 1971 cefotaxime cefmetazole 1980 cefpirome 1993 cephalosporin C 1948* Injectable Cephalosporin cefotiam 1981 latamoxef 1982 cefdinir 1991 cephalexin 1969 cefcapene 1997 cefixime 1987 Oral Cephalosporin cefuroxime 1988 Year : Year of the First Launch (*) : Discovery

8. Chronology of Other Antibiotics 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 tetracycline 1984 Tetracycline rifampicin 1968 linezolid 2000 sulfamethoxazole /trimethoprim 1976 vancomycin 1959 Others norfloxacin 1984 levofloxacin 1993 chloramphenicol 1949 ofloxacin 1985 gatifloxacin 1999 streptomycin 1949 gentamycin 1966 ciprofloxacin 1987 tobramyin 1974 Quinolone Aminoglycoside amikacin 1976 clarithromycin 1990 erythromycin 1953 Macrolide azithromycin 1991 telithromycin 2001 Year : Year of the First Launch

9. Chronology of Cardiovascular Agents 1950 1960 1970 1980 1990 2000 nitrendipine 1971 Ca Antagonist amlodipine 1983 nifedipine 1967 Angiotensin II Antagonist nicardipine 1973 verapamil 1962 nilvadipine 1979 candesartan 1990 diltiazem 1968 losartan 1986 non-peptide ARB 1979* eprosartan 1989 delapril 1980 teprotide 1965*/69 valsartan 1990 alacepril 1978 ACE Inhibitor imidapril 1982 captopril 1976 cilazapril 1980 enalapril 1978 Year : Year of the First Patent Application (*) : Discovery

10. Chronology of Gastrointestinal Agents 1950 1960 1970 1980 1990 2000 roxatidine 1979 burimamide 1969 cimetidine 1972 famotidine 1979 H2 Blocker ranitidine 1976 nizatidine 1980 pantoprazole 1983 omeprazole 1978 H+ Pump Inhibitor lansoprazole 1984 rabeprazole 1986 Year : Year of the First Patent Application

11. Chronology of Cholesterol-lowering Agents 1960 1970 1980 1990 2000 clofibrate 1961 gemfibrozil 1969 bezafibrate 1982 (Launched) lovastatin 1979 compactin 1974 fluvastatin 1982 pravastatin 1980 cerivastatin 1988 simvastatin 1980 HMG-CoA reductase inhibitor Year : Year of the First Patent Application

12. Chronology of Anti-diabetic Drugs 1950 1960 1970 1980 1990 2000 insulin 1923* tolbutamide 1956 troglitazone 1988 PPARc receptor 1990** pioglitazone 1991 rosiglitazone 1991 Thiazolidinedione Year : Year of the First Patent Application (*) : First Patent Approved, (**) : Discovery

13. 治療満足度と医薬品の貢献 治療に対する薬剤の貢献度 治療の満足度 出典：財団法人ＨＳ振興財団：平成17年度　国内基盤技術調査報告書　2015年の医療ニーズの展望　一部改変

14. 治療満足度と医薬品の貢献 治療に対する薬剤の貢献度 治療満足度が高い疾患 治療の満足度 出典：財団法人ＨＳ振興財団：平成17年度　国内基盤技術調査報告書　2015年の医療ニーズの展望　一部改変

15. 年齢調整死亡率（人口10万対-基準人口：1985年モデル人口）　　　　　　　　　　　　（厚生労働省　人口動態調査）年齢調整死亡率（人口10万対-基準人口：1985年モデル人口）　　　　　　　　　　　　（厚生労働省　人口動態調査） 総患者数（推計）（万人）　（厚生労働省　患者調査） 治療満足度が高い事例：消化性潰瘍治療薬の進歩 2000年代 1956年 1968年 1982年 1991年 Ｈ２ブロッカー､ﾌﾟﾛﾄﾝﾎﾟﾝﾌﾟｲﾝﾋﾋﾞﾀｰ 身体的、経済的負担を飛躍的に軽減 H. pylori 除菌療法へ 手術療法から 薬物療法へ 治療領域における価値 再発率低下 H. pylori除菌 速効性 酸分泌抑制 内視鏡所見改善 ﾐﾙｸ・ｱﾙｶﾘ （Sippy）療法 胃粘膜防御因子の増強　 酸抑制＆胃蠕動運動抑制効果　抗コリン薬 自覚症状改善 酸中和 　制酸剤 リサーチペーパーNo.20(医薬産業政策研究所　2004.7）をもとに加筆して作成

16. 治療満足度と医薬品の貢献 治療に対する薬剤の貢献度 治療満足度が改善しつつある疾患 治療の満足度 出典：財団法人ＨＳ振興財団：平成17年度　国内基盤技術調査報告書　2015年の医療ニーズの展望　一部改変

17. 治療満足度が改善しつつある事例：慢性腎不全　治療満足度が改善しつつある事例：慢性腎不全　 透析患者、腎移植患者の生存率(1983〜1999) 100 (95%) (92%) (90%) (85%) (87%) 90 (81%) (88%) (87%) 80 (83%) (77%) (76%) 70 (72%) (67%) 60 (52%) 生存率 (49%) 50 (36%) 40 (24%) 0-14歳(n=1229) 15-29歳(n=11841) 30-44歳(n=43595) 45-59歳(n=107921) 60-74歳(n=135949) 腎移植(n=1500,東京女子医大） 30 透析 (10%) 20 10 0 年 0 5 10 15

18. 治療満足度が改善しつつある事例：小児アトピー性皮膚炎タクロリムス軟膏による短期使用におけるQOLからみた有効性の検討治療満足度が改善しつつある事例：小児アトピー性皮膚炎タクロリムス軟膏による短期使用におけるQOLからみた有効性の検討 4歳以上QOL各スコアの推移 スコアが低いほどQOLが良好 数値は平均値で表示 開始時と各時点の比較：Wilcoxon‘s signed-ranks test （*p<0.05, **p<0.01） 出典：近藤康人ほか藤田保健衛生大学小児科

19. 治療満足度と医薬品の貢献 治療に対する薬剤の貢献度 治療満足度に比し、 薬剤貢献度が低い疾患 創薬イノベーション 治療満足度が低い疾患 治療の満足度 出典：財団法人ＨＳ振興財団：平成17年度　国内基盤技術調査報告書　2015年の医療ニーズの展望　一部改変

20. 治療満足度に比し薬剤貢献度が低い疾患（ex.癌）、治療満足度が低い疾患への挑戦　⇒　　　　　創薬イノベーション治療満足度に比し薬剤貢献度が低い疾患（ex.癌）、治療満足度が低い疾患への挑戦　⇒　　　　　創薬イノベーション 2015 2005 2010 2020 2025 薬物治療の中心的役割を担う 低分子医薬 87% 71% 60% ・ DDSによる経口製剤の増加 ・ In silico と連携した化合物設計の実用化 ・既存薬のPGｘ未対応の補完 ・抗体医薬の低分子医薬化 ・核酸医薬の低分子医薬化 抗体医薬 癌および免疫疾患で市場拡大 低コスト化により適応疾患が拡大 ・低コスト化 ・低分子化、 　アプタマー化 3% 11% 20% ・ 低分子化による細胞内分子の標的化や 低コスト化実現による需要の拡大 ・ 即時型アレルギー、糖尿病・肥満、 循環器疾患などへ適応 イノベーション加速への取組みが重要 核酸医薬 薬物療法で一定の地位を確保 0% 1% 4~15% ・核酸医薬の実用化 細胞医療と低分子再生薬の実用 化が進む 再生医薬 0% 1% 3~5% ・細胞医療の実用化 ・低分子再生薬の認知 ワクチン 癌ワクチンから慢性疾患へ展開 1% 4% 5~7% ・癌ワクチンの実用化 ・感染症ワクチン製造継続 赤数字は、当該年度の医薬品売上高に対する各カテゴリーの売上高の割合。 出所：長谷川閑史　BioJapan2007

21. 基礎研究から臨床研究を通じた基盤整備 　 ・ 大学／公的研究機関等での先端基礎研究 　 ・ 橋渡し研究の充実、臨床研究・治験体制の改革 　 ・ 人材の教育訓練・養成 成果の実用化に向けた 　 産学官連携の強化 ・連携協議会の設置 　（予算、重点課題を審議） 薬価制度 承認審査制度 知的財産に 関する政策 イノベーション強化に向けた環境整備の重点課題 研究開発 インフラ整備 新薬創出を 促進する環境 イノベーション評価 規制改革 新薬アクセス改善

22. 普及 （実用、情報提供） 企業 （含む　ベンチャー） 医療機関 （含む　大学病院、 ナショナルセンター） 製品化 新たな発見 （臨床研究・ 疫学研究） 患者 ﾄﾗﾝｽﾚｰｼｮﾅﾙﾘｻｰﾁ、 治験（新薬等の開発） 現象の解明 （臨床研究・疫学研究 ⇔　基礎研究） 新技術の開発 新しい科学の創造 （基礎研究） 医療上の新ニーズ アカデミア （大学、公的研究機関） 医療の現場　 ⇒　共通のプラットフォーム 生命関連分野の研究開発基盤整備（基礎研究　　　臨床研究） 各プレーヤーが 主体となるべき役割を 高いレベルで 果たすことが必要

23. 官民対話 連携協議会の設置 産学官分担 産学官共同 治験実施体制 治験ビジネス 治療ガイドライン 臨床研究者 etc 研究体制改革 産学連携ｼｽﾃﾑ ﾍﾞﾝﾁｬｰ育成 特許政策etc 市販後調査・ EBM/疫学的 臨床研究 申 請 前臨床開発 標的分子 の同定 探索医療センター etc 審査体制 リード探索 と 最適化 蛋白質や 抗体の調製 着想 ゲノム 遺伝子 蛋白質 　など バイオ医薬品 臨床治験 低分子医薬品 トランスレーション研究 産学官連携の強化

24. カナダでは、科学研究は社会的に、経済的に役立つ方向に向けられるべきだという科学政策が現に進んでいる。もちろん莫大な資金を必要とする科学応用、ことに工業の分野では、相応の統制や組織化が必要であろうし、現に多くの努力が払われている。しかも、もしこの方法を基礎科学の分野にまで持ち込めば、それはそのまま科学の死を意味するであろう。基礎科学とは、どんな種類の制限も極端に嫌う、真に創造的な行為である。カナダでは、科学研究は社会的に、経済的に役立つ方向に向けられるべきだという科学政策が現に進んでいる。もちろん莫大な資金を必要とする科学応用、ことに工業の分野では、相応の統制や組織化が必要であろうし、現に多くの努力が払われている。しかも、もしこの方法を基礎科学の分野にまで持ち込めば、それはそのまま科学の死を意味するであろう。基礎科学とは、どんな種類の制限も極端に嫌う、真に創造的な行為である。 （G・ヘルツベルグ博士／日本化学会機関紙「化学と工業 1989年1月号）

25. 生命科学の進歩と医薬品（再掲） 将来 1950～1990後半 現在 ～1950 疾患のﾄｰﾀﾙ解析 遺伝子医療 再生医療 高くなるイノベーションの壁 ｼｽﾃﾑﾊﾞｲｵﾛｼﾞｰ 抗体医薬 核酸医薬 ﾌｧｰﾏｺｹﾞﾉﾐｸｽ・ﾄｷｼｺｹﾞﾐｸｽ 2000 ﾋﾄｹﾞﾉﾑ解読 HMG-CoA ＡＣＥ阻害薬 ｹﾞﾉﾐｸｽ・ﾄﾗﾝｽｸﾘﾌﾟﾄﾐｸｽ・ﾌﾟﾛﾃｵﾐｸｽ 急速な疾病の克服 薬剤標的分子・疾患関連 遺伝子を用いた創薬研究 ﾋﾄｲﾝｽﾘﾝ ｲﾝﾀｰﾌｪﾛﾝ 1990後半 1990 遺伝子治療 Ｈ２受容体拮抗薬 β受容体遮断薬 PCR法 1983 ＮＳＡＩＤ 1973DNA組換え技術 生化学 分子生物学 生物医学 ﾒﾃﾞｨｼﾅﾙｹﾐｽﾄﾘｰ ｸﾛﾙﾌﾟﾛﾏｼﾞﾝ ｱｽﾋﾟﾘﾝ ﾍﾟﾆｼﾘﾝ 1950 医学・生物学・有機化学 20世紀～

26. 創薬イノベーションの主体として製薬企業のＶＯＣＡＴＩＯＮ創薬イノベーションの主体として製薬企業のＶＯＣＡＴＩＯＮ 2025　膵臓癌生存率50%超 1990後半 現在 2023　筋萎縮症 2021　統合失調症 2019　アトピー性皮膚炎・喘息 重要課題　実現予測年 2019　関節リウマチ 2019　エイズ 2017　アルツハイマー 2014　副作用の少ない抗うつ剤 遺伝子医療 再生医療 疾患のﾄｰﾀﾙ解析 ｼｽﾃﾑﾊﾞｲｵﾛｼﾞｰ 抗体医薬 核酸医薬 ﾌｧｰﾏｺｹﾞﾉﾐｸｽ・ﾄｷｼｺｹﾞﾐｸｽ 2000 ﾋﾄｹﾞﾉﾑ解読 生命科学／ｹﾞﾉﾐｸｽ・ﾄﾗﾝｽｸﾘﾌﾟﾄﾐｸｽ・ﾌﾟﾛﾃｵﾐｸｽ 薬剤標的分子・疾患関連 遺伝子を用いた創薬研究

27. 医療の歴史と将来 • 医療と医薬品産業 • 個人的経験 （1）医薬品の研究開発 －タクロリムスの歴史－ （2）日本企業の国際化 －フジサワのケース－ 3. 「これからの医療を考える」

28. タクロリムスの歴史（１） 1983. 5 免疫抑制剤のスクリーニング開始 1984. 3 FK506発見（活性培養液の発見） 1984.12 結晶化成功　～　構造決定へ 1985. 4 千葉大学(落合先生）と共同研究開始 1986. 8 国際移植学会（ヘルシンキ）でFK506 前臨床データ発表 1987. 6 欧州移植学会（ヨーテボリ）でFK506シンポジ ウム

29. タクロリムスの発見 つくば山 藤沢薬品つくば研究所

30. タクロリムスの発見 • なぜ成功したか？ • 微生物からの薬物探索技術が蓄積されていた • 急速に進歩した免疫学の知見をいち早く応用した ▲ ▲

31. フジサワにおける微生物スクリーニングの歴史 (1960-1980)

32. フジサワにおける微生物スクリーニングの歴史 (1981-2000) FK463 (1994) antifungal

33. 強みとしての醗酵

34. BALB/c C57BL/6 (H-2 ) (H-2 ) d b screening 2 samples MLR (Mixed Lymphocyte Reaction) spleencell spleen cell X ray responder stimulator

36. タクロリムス　 結晶体

37. FK５０６とｼｸﾛｽﾎﾟﾘﾝのinvitroにおける免疫抑制効果FK５０６とｼｸﾛｽﾎﾟﾘﾝのinvitroにおける免疫抑制効果 ＩＣ50（nM） テスト項目 動物種 混合リンパ球反応 細胞傷害性Ｔ細胞増殖 ＩＬ-２産生 ＩＬ-３産生 ＩＦＮ-γ産生 ＩＬ-２受容体発現 骨髄細胞ｺﾛﾆｰ形成 ヒト マウス ヒト マウス ヒト ヒト マウス ＦＫ５０６ ０.２ ０.３ ０.０６８ ０.３ ０.０５ ０.１４ １４００ ｼｸﾛｽﾎﾟﾘﾝ １４ ２４ ７ ３２ ０.２ ９.９ ８００

38. タクロリムスに関連する受賞 国内 農芸化学技術賞　　　　 ：1995年4月 日本薬学会技術賞 ：1997年3月 日本生物工学会技術賞 ：1997年9月 中日産業技術賞　 ：2000年1月 大河内記念賞　 ：2001年2月 文部科学大臣発明奨励賞 ：2003年11月　 プリ・ガリエン賞（英） ：1996年1月 海外

39. タクロリムスの歴史（２） 1988. 9 Prof. Starzl, FK506 non-commercial IND 申請 1989. 2 FK506肝移植患者へ初めて投与－rescue成功 以後、PittsburghでFK506の臨床研究開始 1989.10 NY Times, FK506トップ記事に掲載 1989.10 欧州移植学会(バルセロナ) 1990. 5 日本で最初にFK506が人に投与 1990. 6 日本で肝移植治験開始 1990.7 日本で腎移植治験開始 1990.9 日本で骨髄移植治験開始 1990.8　　　　 米欧で肝移植開始 1991．8　　　 第１回FK506国際会議（Pittsburgh） 1991.12 日本で肝移植申請 1992.2 　　 腎移植治験　米で開始（欧州は同年9月）

40. タクロリムスの評価（当時） Wonder Drug (Prof. Thomas Starzl) Fujitoxin (Sir Roy Calne)

41. タクロリムス： 臓器移植における治験開始にあたって 条件 １．対象はlife-threatening patients ２．FK506の有効性が未だ分からない ３．FK506の安全性が未だ分からない ４．至適投与量が不明 ５．既存薬として有効性の確認されたCyAがある Rescue試験で先ずFK506の有効性を確認することが必要 １．対象は既存薬無効で再移植しか道は無い ２．最初は併用、後、既存薬を漸減 ３．救命のために多目のFK506を投与→安全性が問題

42. FK506開発におけるPittsburgh大学の意義 1. 藤沢による治験の確度の高い水先案内人 positive POC studyの利用→効率開発 compassionate useの要求増加→コスト負担 2. 藤沢による治験のacademicな支え － 研究者 － Health authority 3. スピード開発→innovative therapyの早期提供→ 　　迅速な患者救済

44. タクロリムスの歴史（３） 1991年12月 　日本で肝移植申請 1992年2月 　腎移植治験　米で開始（欧州は同年9月） 1993年4月 　日本で肝移植承認（6月発売） 1994年4月 　米国で肝移植承認（6月発売） 1994年10月 　英国で発売 1997年4月 　米国腎移植適応取得 2003年 　発売国67カ国へ

45. プログラフ：画期性加算の取得 1992年新算定方式を導入後現在まで、画期性加算を 認定されたのは4製品のみ →内、2製品はフジサワ創製 1993年　　　プログラフ 10％強加算（+市場性を加算約１％） 2002年　　　注射用抗真菌剤ファンガード （ミカファンギン）　30％加算

46. プログラフ新規移植患者への使用率推移（米国）プログラフ新規移植患者への使用率推移（米国） %

47. FK506研究からChemical Genetics構想までの流れ ハーバード大　Dr.Schreiber アフィニティーカラム ＦＫ５０６結合蛋白質 ＦＫＢＰの発見 FK506

48. FK506（ﾀｸﾛﾘﾑｽ）の発見は「ゲノム」からは困難FK506（ﾀｸﾛﾘﾑｽ）の発見は「ゲノム」からは困難

49. 医療の歴史と将来 • 医療と医薬品産業 • 個人的経験 （1）医薬品の研究開発 －タクロリムスの歴史－ （2）日本企業の国際化 －フジサワのケース－ 3. 「これからの医療を考える」

50. Fujisawa Case 1st Stage (before 1980) Low Risk - Low Return Export Business, Open of Rep. Office 2nd Stage (1980-) Medium Risk-Medium Return JV, Minority Participation 3rd Stage (1990-) High Risk-High Return Full-fledged Subsidiary (R&D, Production, Marketing & Sales)