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1. Actualización en el Diagnóstico Bioquímico de la Función Tiroidea Gustavo Maccallini
Reunión 97 ALAC
Rafaela, Viernes 6 de Agosto de 2010
2. Actualización en el Diagnóstico Bioquímico de la Función Tiroidea Introducción
Medición de TSH
Hormonas tiroideas totales y libres
Evaluación del Laboratorio en el Embarazo y Neonatos
Interferencias en las mediciones
3. Actualización en el Diagnóstico Bioquímico de la Función Tiroidea Introducción
Medición de TSH
Hormonas tiroideas totales y libres
Evaluación del Laboratorio en el Embarazo y Neonatos
Interferencias en las mediciones
4. Fisiología del Eje Hipotálamo-Hipófisis-Tiroides
5. Transporte sanguíneo de Hormonas Tiroideas
6. Acciones Específicas de Hormona Tiroidea: METABÓLICA Regula el Metabolismo Basal
Incrementa el consumo de oxígeno en la mayoría de los tejidos
Acciones permisivas: Incrementa la sensibilidad de los tejidos a las catecolaminas, promoviendo la lipólisis, glucogenolisis y gluconeogénesis
7. Son críticas para el desarrollo normal del sistema esquelético y muscular.
Son esenciales para el desarrollo del sistema nervioso normal y regulan la sinaptogénesis, integración neuronal, mielinización y migración celular.
8. Evaluación de la función tiroidea
9. Evaluación de la Función tiroidea
Desde que ha mejorado la sensibilidad y especificidad de los ensayos de TSH, se acepta que el procedimiento indirecto (determinación de TSH sérica) ofrece una mayor sensibilidad para la detección de disfunción tiroidea que el procedimiento directo (determinación de T4L)
10. Evolución del Hipotiroidismo
11. Evolución del Hipertiroidismo
12. Actualización en el Diagnóstico Bioquímico de la Función Tiroidea Introducción
Medición de TSH
Hormonas tiroideas totales y libre
Evaluación del Laboratorio en Embarazo y Neonatos
Interferencias en las mediciones
13. Historia de la Medición de TSH Desarrollo del RIA
Desarrollo de IMAs. - Incorporación de Anticuerpos Monoclonales
Introducción de señales no isotópicas de Alta actividad específica: enzimáticas, fluorescentes, quimioluminiscentes, etc. Aumento de sensibilidad de la detección
Automatización
14. Monitoreo de la Imprecisión Analítica a largo plazo en TSH. Impacto del cambio tecnológico
15. Utilidad Clínica de la Medición de TSH
19. Estandarización y Armonización de Resultados en TSH
21. Consecuencias Clínicas de TSH Elevada y Disminuída
22. Consecuencias de Hipotirodismo? Colesterol Cuando es Leve y Clínico
23. Consecuencias de HipotiroidismoLípidos y Tto con LT4
24. Consecuencias de Hipotirodismo Función Cardíaca
25.
Arritmias Cardíacas,especialmente fibrilación auricular
? mortalidad de causa Cardio Vascular
Tirotoxicosis LeveConsecuencias
26. Consecuencias de Tirotoxicosis LeveFibrilación Auricular
27. Enfermedad Extratiroidea Alteración reversible del eje Hipotálamo Hipófiso Tiroideo, del transporte y metabolismo periférico de las hormonas tiroideas, en ausencia de enfermedad hipofisaria y tiroidea.
28. Eje Hipotálamo Hipófisis Tiroides En Enfermedad Extratiroidea
29. Recomendación Nº 6. Ensayos para evaluar la función tiroidea en pacientes hospitalizados con enfermedad no tiroidea (NTI)
32. Intervalo de referencia para TSH
Los intervalos de referencia para TSH se deberían establecer a partir de los limites de confianza del 95% de los valores logarítmicamente transformados de por lo menos 120 individuos voluntarios normales eutiroideos seleccionados rigurosa y selectivamente que no presenten:
Autoanticuerpos tiroideos detectables, TPOAb o TgAb
(determinados por inmunoensayos sensibles)
Antecedentes personales ni familiares de disfunción tiroidea
Bocio visible ni palpable
Medicamentos (excepto estrógenos)
36. Variabilidad Biológica y Valores de Referencia
41. El nivel de TSH para el inicio del tratamiento debería ser ajustado teniendo en cuenta los factores de riesgo específicos del paciente
43. Actualización en el Diagnóstico Bioquímico de la Función Tiroidea Introducción
Medición de TSH
Hormonas tiroideas totales y libres
Evaluación del Laboratorio en Embarazo y Neonatos
Interferencias en las mediciones
44. Transporte sanguíneo de Hormonas Tiroideas
46. Medición de Hormonas Tiroideas Totales La exactitud diagnóstica de hormonas totales sería igual a la de hormonas libres si todos los pacientes tuvieran niveles iguales de proteínas transportadoras con afinidades similares para la unión de hormonas tiroideas
Concentraciones y/o afinidades anormales de proteínas transportadoras distorsionan la relación entre las concentraciones totales y libres medidas en el Laboratorio
48. Principio del Inmunoensayo utilizado en la Medición de hormonas tiroideas totales
49. Determinaciones séricas de T4 total y T3 total
Las concentraciones anormales de T4T y T3T se encuentran más frecuentemente como resultado de anormalidades en las proteínas transportadoras que debido a una disfunción tiroidea
Los ensayos de T4 libre (T4L) se prefieren a los de T4T cuando la concentración de TBG es anormal
Sin embargo, los ensayos de T4L pueden carecer de exactitud diagnóstica cuando la afinidad de la TBG por las hormonas tiroideas está alterada o en presencia de proteínas ligantes de T4 anormales
50. Valores de TBG en diferentes situaciones clínicas.
51. Déficit completo
52.
53. Exceso Congénito
55. Características Requeridas por los Métodos de T4 Libre
56. Actualización en el Diagnóstico Bioquímico de la Función Tiroidea Introducción
Medición de TSH
Hormonas tiroideas totales y libres
Evaluación del Laboratorio en el Embarazo y Neonatos
Interferencias en las mediciones
57. Hormonas Tiroideas en la Mujer en Edad Reproductiva Hipotiroidismo asociado a:
Trastornos del ciclo menstrual
Oligomenorrea
Anovulación
Disminución de la fertilidad
Complicaciones en el embarazo
58. Proteínas Transportadoras en el Embarazo
59. Tiroxina Libre en el Embarazo
60. Cambios hormonales en el Embarazo
61. Función tiroidea en pacientes embarazadasHipotiroidismo materno Es cada vez mayor la evidencia que sugiere que el hipotiroidismo durante los primeros meses de embarazo tiene un efecto perjudicial sobre el feto (pérdida fetal) y sobre el infante (menor coeficiente intelectual)
64. Hipotiroidismo Clínico y Subclínico complicando el Embarazo
66. Maduración de la tiroides fetal
68. Screening de disfunción tiroidea durante el Embarazo
Mujeres con una historia de enfermedad hiper o hipotiroidea, tiroiditis post parto o con cirugía tiroidea
Mujeres con historia familiar de enfermedad tiroidea
Mujeres con bocio
Mujeres con anticuerpos tiroideos (cuando se sepa)
Mujeres con síntomas o signos clínicos sugestivos de malfuncionamiento tiroideo (hiper/hipo), incluyendo anemia, colesterol elevado e hiponatremia
Mujeres con Diabetes tipo I
Mujeres con otros desórdenes autoinmunes
Mujeres con infertilidad deberían tener screening como parte de sus estudios
Mujeres con irradiación terapéutica previa en cuello o cabeza
Mujeres con historia previa de abortos o embarazos pre-términos
70. HIPOTIROIDISMO CONGENITO
71. ETIOLOGIA DEL HIPOTIROIDISMO CONGENITO
72. Laboratorio de Pesquisa La pesquisa consiste en la búsqueda de desórdenes de difícil reconocimiento clínico efectuada sobre una muestra poblacional no seleccionada
73. Condiciones de un Error Congénito para ser estudiado en Programa de Pesquisa – Hipotiroidismo Congénito Primario Debe causar daño grave e irreversible (como el retraso mental)
Debe carecer de síntomas tempranos
Debe tener una incidencia relativa alta
Debe contar con un tratamiento efectivo
Relación costo/beneficio adecuada
Debe existir un conocimiento acabado del curso clínico de la enfermedad
74. Niveles de Organización de PPN Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires
75. Pesquisa de Hipotiroidismo Congénito La Pesquisa Neonatal de Hipotiroidismo Congénito comenzó en el mundo en 1974 en Quebec.
Dussalt y Laberge adaptaron inmunoensayos para T4 y TSH en tarjeta y lo introdujeron al Programa ya existente de Fenilcetonuria
En el PPN se estudia desde su inicio en Dic. 2000
La pesquisa se encuentra diseñada para la búsqueda de Hipotiroidismo congénito primario, a través de la medición de TSH en tarjeta de sangre seca
77. Programa de Pesquisa Neonatal PPN Hipotiroidismo Congénito Inicio: Diciembre 2000
Número total de RN Pesquisados
(Marzo 2010): 282.255
Número de Hipotiroideos detectados: 141
Prevalencia: 1/2001
Tasa de Cobertura: > 99 %
Tasa de Recitación: 0,36 %
80. Claves en el Éxito de un Programa de Pesquisa Neonatal para Hipotiroidismo Congénito Detección temprana
Inicio de tratamiento adecuado temprano y sostenido en el tiempo
82. Situaciones EspecialesEvitar Resultados Falsos Negativos Recién nacidos pre-términos < 32 semanas, repetir la pesquisa. Segunda muestra a los 14 días de vida.
Críticamente enfermos, repetir con la mejoría del estado clínico.
Mellizos de igual sexo (presuntamente monocigóticos), repetir a los 14 días de vida
Transfusiones, repetir a los 7 días de realizada
Recién nacidos recibiendo Dopamina, Glucocorticoides. Repetir luego de suspensión de la medicación.
83. Enfermedad Tiroidea Materna – Hipertiroidismo en el Embarazo En una madre con enfermedad de Graves tratada con antitiroideos (AT), la síntesis de hormonas tiroideas fetales resulta de un balance entre el efecto inhibitorio del pasaje transplacentario de los AT y el efecto estimulador de los TSI.
86. Hipertiroidismo Neonatal Transitorio.Definición y Características. Cuadro transitorio y autolimitado. Duración 2 a 3 meses.
Aparición:
Al nacimiento en ausencia de
medicación materna.
Cuando ésta desaparece de la
circulación del RN (3 - 7 días).
87. Ignacio. Antecedentes maternos y del RN. Madre :Diagnostico de Enf.de Graves semana 21 de gesta. Trat. Irregular
RN: Nace 39 semanas. Cesárea, Apgar 9-10. PN:3.050Kg.
Concurre 15 d. clínicamente hipertiroideo: taqui-cárdico, exoftalmia, bocio, fontanela anterior puntiforme, avance de la edad ósea.
89. Evolución y Tratamiento
90. Naomi. Antecedentes maternos y del RN. Madre: Diagnóstico de Enf. de Graves a
las 26 semanas de embarazo por insuficiencia cardiaca
descompensada e infección
urinaria.
R.N: Nace de 38 s. de gestación. Apgar
9-10.Pde N:2.980Kg. E.O. coincidente con la cronologica.
91. Dosajes hormonales
92. Actualización en el Diagnóstico Bioquímico de la Función Tiroidea Introducción
Medición de TSH
Hormonas tiroideas totales y libres
Evaluación del Laboratorio en el Embarazo y Neonatos
Interferencias en las mediciones
93. Interferencia Analítica (IFCC) Error sistemático de la medición , causado por un componente de la muestra que por si mismo no produce una señal en el sistema de medición
94. Cuándo sospechamos Interferencia ? Cuando existe discordancia entre resultados de Laboratorio.
Cuando existe discordancia entre resultados y datos clínicos de los pacientes.
95. Interferencias en los Inmunoensayos Reacción cruzada
Autoanticuerpos.
Anticuerpos Heterófilos
Factor Reumatoideo
Interacciones de drogas.
96. Anticuerpos Anti Hormonas Tiroideas La prevalencia en la población general varía en función del método utilizado para su detección. Aumenta en enfermedad tiroidea autoinmune.
La frecuencia de detección es mayor para T4 que T3.
La concentración fluctúa en el tiempo.
97. CASO CLÍNICO Mujer. 52 años. Diabética tipo II
Antecedentes de tratamiento por hipotiroidismo
Sin tratamiento en los últimos 10 años
Clínicamente eutiroidea
Medicación: metformina y glibenclamida
98. CASO CLÍNICO
T4 total : 15,7 ug/dl (5,5-12,5) Quimio DPC
TSH : 2,47 uUI/ml (0,5-5) “ “
AFM : 1/400 (hasta1/400)Aglutinación.
99. CASO CLÍNICO
T3 : 124 ng/dl (70-200) Quimio DPC
T4 total : 14,8 ug/dl (5,5-12,5) “ “
T4 libre : > 6 ng/dl (0,8-1,9) Análogo 1 paso
TRH/TSH : 1,9/ 17,2 / 15,2 uUI/ml.
100. CASO CLÍNICO T4 libre (análogo de 1 paso) : > 6 ng/dl (0,8-1,9)
T4 libre (eq. de diálisis) : 1,3 ng /dl (0,8-2,7)
Inmunoprecipitación con PEG-25% : 45 % (hasta 5%)
Diagnóstico: Anticuerpos Anti T4
101. Principio de Medición de T4 L: Método Análogo Un Paso
102. Principio: T4L 2 Pasos
103. Anticuerpos Heterófilos Son Anticuerpos del isotipo Ig G humanos que reaccionan contra las Inmunoglobulinas de animal presentes en los reactivos.
Interfieren en ensayos inmunométricos de diferentes sustancias.
Frecuencia variable : 0.2 - 1.5 %
104. Anticuerpos HeterófilosCómo se originan ? A través de inmunización por exposición en lugares con animales
En pacientes que reciben infusión de Anticuerpos monoclonales con fines diagnósticos y terapéuticos
La prevalencia varía entre 40 - 70 %, dependiendo del tamaño del bolo, nº de dosis y vía de administración.
105. Ensayos Inmunométricos Sistemas IMA
107. Interferencia por Anticuerpos HeterófilosEstrategias para eliminar la interferencia Fabricantes :
Agregado de suero no inmune del animal en el reactivo.
Preparación de Anticuerpos quiméricos humano/animal.
En el Laboratorio:
Preincubación del suero con suero no inmune.
108. Anticuerpos Heterófilos en Inmunoensayos Estrategias... Realizar nuevo dosaje con otro reactivo de distinto fabricante.
109. Interferencia por Anticuerpos Heterófilos en la medición de TSH
110. Interferencia por Anticuerpos Heterófilos en la medición de TSHAcción de Ig G ratón.
111. Discordancia entre T4 Total y T4 Libre y TSH Limitaciones e Interferencias Metodológicas
Cambios cuantitativos en TBG
Cambios en afinidad de
Albúmina - FDH
Transtiretina - TTR Anticuerpos anti T4.
114. En virtud de los resultados, se sospecha alteración de otra proteína de transporte
Se realizó Radioelectroforesis y se observó aumento de unión de T4 unida a Transtiretina
La secuenciación completa del gen de TTR demostró una mutación del gen en pA109T, causante de aumento de afinidad a T4
El análisis molecular del gen de TBG demostró una mutación novel, causante deficiencia completa de TBG.
115. Complete Thyroxine-Binding Globulin deficiency, due to a novel p.A64D mutation, associated with increased affinity in Transthyretin (p.A109T mutation) in an hypothyroid patientR. T. Sklate, G. C. Maccallini, M. C. Olcese, M. Agüero, M. Sánchez, R. González Sarmiento, H. M. Targovnik, H. Niepomniszcze, C. M. Rivolta La alteración en TTR causó resultados elevados en T4L en métodos de un paso, dificultando la interpretación de los resultados y el manejo del tratamiento en un paciente hipotiroideo con deficiencia completa de TBG
116. Discordancia entre T4 Total y T4 Libre Limitaciones e Interferencias Metodológicas
Cambios cuantitativos en TBG
Cambios en afinidad de
Albúmina - FDH
Transtiretina - TTR Anticuerpos anti T4.
117. DISCORDANCIA ENTRE T4 LIBRE Y TSH INTERFERENCIAS METODOLÓGICAS.
T4 LIBRE: FDH - Albúmina
Mutaciones del gen TTR. Anticuerpos anti T4.
TSH: Anticuerpos anti IgG heterófilos.
T3 y T4 TOTALES Y LIBRES REALMENTE ELEVADAS: Resist. parcial y generalizada a HT.
119. Muchas Gracias por su Atención
120. Bibliografía Lab Medicine Practice Guidelines, NACB
Guía de Consenso para el Diagnóstico y Seguimiento de la Enfermedad Tiroidea, NACB
Management of Thyroid Dysfunction during Pregnancy and Postpartum: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline, Abalovich, J Clin Endocrinol Metab,92 (8), 2007