Медицински университет - София, Медицински факултет Катедра по фaрмакология и токсикология

1. Медицински университет - София, Медицински факултет Катедра по фaрмакология и токсикология ОБЩА ФАРМАКОКИНЕТИКА (резюме) Доц. д-р Иван Ламбев (www.medpharm-sofia.eu)

3. ФАРМАКОКИНЕТИКА Как организмът действа на лекарствата? • Резорбция • Разпределение • Елиминиране • (метаболизъм и екскреция)

4. ТРАНСМЕМБРАНЕН ПАСАЖ НА ЛЕКАРСТВАТА – биологична основа на тяхната кинетиката.

5. Пасивен транспорт • Пасивна дифузия • Филтрация • Специализиран транспорт • Транспорт с молекули носители • Активен транспорт • Улеснена дифузия • Пиноцитоза

6. Степента на йонизация (дисоциация) за лекар- ствата слаби киселини и слаби бази се опреде- еля с уравнението на Henderson–Hasselbalch:

8. Мембранни транспортни протеини SLC(solute linked carrier) тип транспортерите медиират както инфлукса, така и ефлукса на химични вещества, вкл. лекарства. АВС (ATP binding casette)транспортерите (P-gl и др.)медиират еднопосочно само ефлукса на ксенобиотици и лекарства, като използват АТР.

9. MDR!

10. РЕЗОРБЦИЯ • Резорбция при енте- • рално приложение • Буко-лингвална р-ция • - под езика (Nitroglycerin) • - Lyso-6 (локално subling.) • - букално • Стомашна резорбция • - per os и per sondam (Duodopa®)

11. Чревна резорбция • на нивото на: • - дуоденум (B1, Fe2+) • - йлеум (B12, A - K) • - дебело черво • (вода, Na+, Cl-, K+) • per rectum ...

12. Резорбция при парен- • терално приложение • Инжекционно • s. c., i. m., i. v. • i. art., лумбално и др. • Инхалационно • Перкутанно (ung, TTS) • Уро-генитално

13. РАЗПРЕДЕЛЕНИЕ • НА ЛЕКАРСТВАТА • Представлява процес на • преминаване на лекарст- • вата от кръвта в тъкани- • те до достигане на състо- • яние на равновесие

14. Разпределението • зависи от: • начина на приложение и pK • на лекараството • неговото свързване с ПП и ТП • pH на средата • органната перфузия

15. Модели на • разпределение • еднокопартментен • двукомпартментен • трикомпартментен • мултикомпартментен

16. Двукомпартментен модел

17. Бионаличността (F) • е количеството ле- • карство, достигнало • общото кръвообра- • щение (централния) • компартмент.

18. Площи под кривите “време-концентрация” приi.v. (AUCi.v.)и при p.o. (AUCp.o.) приложение на еднакви дози от едно лекарство: AUC p.o. F = ------------ x 100% AUC i.v. AUC– area under the curve F – бионаличност Плазмени концентрации (mcg/ml)  (i.v. приложение)  (p.o. приложение) 0 5 10 15 Време (h)

19. Привиден обем на • разпределение (Vd): D Vd= Css

20. Плазменият полуживот • (t1/2) е времето необ- • ходимо за намалява- • не наполовина на мак- • сималната плазмена • концентрация на • лекарството. • Елиминационен полуживот

21. Лекарствата, свързани • с ПП и ТП: • Не се метаболизират • Фармакологично • са неактивни • Служат като депо • Могат да бъдат изместени

22. Бариерни системи • кръвно-мозъчна • плацентарна • тестикуларна • кръвно-млечна • кръвно-алвеоларна Р а з п р Е л и м

23. МЕТАБОЛИЗЪМ (25% МСО)

24. Т. нар. предлекарства (prodrugs) са неактивни в изписаната фармацев- тична форма (напр. levo- dopa) и след метаболи- зиране стават активни.

25. Лекарства-метаболи- • зиращите ензими: • нямат субстратна • специфичност • показвaт големи (> 20 • пъти) различия в актив- • ността си у отделните • индивиди

26. Реакции през I фаза • Окисление • фенилбутазон • Извършва се • при участие • на монооксигеназaта • цитохром P450 в ч. дроб. • Съществуват >изоензими! • NB:CYP3А4/5(за много лекарства)

28. Ензимни индуктори • фенитоин • фенобарбитал • рифампицин • алкохол • никотин • водни екстракти • от H. perforatum

29. Ензимните инхибитори (хлорафеникол, трихомонацид, кетоконазол, флуконазол, пресен сок от грейпфрут > 600 ml) потискат метаболизма на други лекарства и на алкохола.

30. Редукция • Декарбоксилиране на • levodopa до допамин • Редукция на • нитрати в нитрити • Хидролиза • Осъществява се амидази • и естерази • (напр. прокаин до ПАБК)

31. Реакции през II фаза • Глюкуроконюгация • Осъществява се от глюку- • ронилтрансферазата при • участие на уридиндифосфат в: • - черния дроб • - бъбреците • - червата

32. У новородени има недо- статъчно количество уридиндифосфат, по- ради което активността на глюкуронилтрансфе- разата е много ниска и хлорамфениколът пред- извиква фатален сив синдром.

33. Бета-глюкуронидазата на чре- вните бактерии разгражда образуваните водноразтво- рими глюкурониди и води до ентерохепатална рецир- кулация, което е характер- но за дигитоксина.

34. Ацетилиране • N-ацетилтрансферазата • е под генетичен контрол. • Съществуват бавни и • бързи ацетилатори на • изониазид.

35. Бърз първопасажен чер- • нодробен метаболизъм • (first pass effect) имат: • нитроглицерин • пропранолол • лидокаин

36. ЕКСКРЕЦИЯ (23% МСО)

37. Екскретират се • лекарствени ме- • таболити и/или не- • променени лекар- • ствени молекули.

38. В гломерулите се филтри- рат несвързани с протеи- ните лекарствени молеку- ли и техни метаболити. В проксималните тубули се извършва активна йонна екскреция.

39. Екскреционният анйонен • механизъм има по-голямо • значение. На негово ниво • са възможни конкурентни • взаимоотношения. • Напр. аспиринът • забавя екскрецията • на пеницилините.

40. Процесите на екскреция • са управляеми, което се из- • ползва при лечение на ня- • кои остри отравяния. Клирънсът на едно лекар- ство представлява мили- литрите плазма, които се очистват от него за 1 min

41. аминогликозиди • бета-лактами • полимиксини • сулфонамиди • хинолони • нитрофурани

42. макролиди • линкозамиди • рифампицин • тетрациклини (p.o.)

43. инхалационни анестетици • калиев и натриев йодид • бронхоантисептици • алкохол

44. сулфонамиди • барбитурати • резерпин • алкохол • кофеин

45. слюнчена екскреция • олеандомицин • спирамицин • фенитоин • залцитабин • верапамил

46. Секрецията на слюнка се • засилва от холиномиме- • тици (карбахол, пилокар- • пин, нивалин) и намалява • под действие на лекарства • с М-холинолитично д-ие • (атропин, трициклични ан- • тидепресанти, паркизан, • Н1-блокери).

47. Морфин(10% • стомашна екскреция) • морфин: pK7,9 • стомах: pH 1–2 • плазма: pH 7,36