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Trastornos del metabolismo de las biopterinas

Trastornos del metabolismo de las biopterinas. Dra. Daniela Muñoz Ch. Dra. Diane Vergara G. Neuróloga Infantil Becada Neurología Pediátrica. 24 enero 2014. Introducción. Neurotransmisor. Clasificación bioquímica.

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  1. Trastornos del metabolismo de las biopterinas Dra. Daniela Muñoz Ch. Dra. Diane Vergara G. Neuróloga Infantil Becada Neurología Pediátrica 24 enero 2014

  2. Introducción • Neurotransmisor • Clasificación bioquímica Kurian MA, et al. The monoamine neurotransmitter disorders: an expanding range of neurological syndromes. Lancet Neurol 2011; 10: 721–33 García-Cazorla A et al. Errores congénitos de los neurotransmisores en Neuropediatría. Revneurol 2005; 41: 99-108

  3. Enfermedades de neurotransmisores en pediatría • Grupo de trastornos neurometabólicos hereditarios atribuibles a una alteración primaria del metabolismo de neurotransmisores (NT) o su transporte • Grupo en crecimiento, requiere métodos diagnósticos especiales • Primera descripción: convulsiones que responden a piridoxina (1954) • En los últimos años expansión del conocimiento respecto las bases moleculares de estas enfermedades, su expresión fenotípica y opciones de tratamiento • Síntomas determinados por el tipo y severidad del trastorno • Lo central: manifestaciones neurológicas • Importante alto índice de sospecha: tratamiento Pearl PL, et al. Diagnosis and Treatment of Neurotransmitter Disorders. Curr Treat Options Neurol. 2006 Nov;8(6):441-50 Pons R. The phenotypic spectrum of paediatric neurotransmitter diseases and infantile parkinsonism. J Inherit Metab Dis (2009) 32:321–332 Campeau PM, et al. Neurotransmitter diseases and related conditions. Mol Genet Metab. 2007 Nov;92(3):189-97 Kurian MA, et al. The monoamine neurotransmitter disorders: an expanding range of neurological syndromes. Lancet Neurol 2011; 10: 721–33

  4. Enfermedades de neurotransmisores en pediatría: grupos clásicos Pons R. The phenotypic spectrum of paediatric neurotransmitter diseases and infantile parkinsonism. J Inherit Metab Dis (2009) 32:321–332

  5. Clasificación Pearl PL, et al. Diagnosis and Treatment of Neurotransmitter Disorders. Curr Treat Options Neurol. 2006 Nov;8(6):441-50

  6. TRASTORNOS DE LAS MONOAMINAS

  7. Trastornos de las aminas biógenas o monoaminas • Vía incluye síntesis y catabolismo de • Catecolaminas: dopamina, Noradrenalina (NA) y adrenalina • Indoleamina: serotonina • Son NT importantes en SNC y SNP, también funcionan como hormonas Desde tirosina Desde triptófano Pons R. The phenotypic spectrum of paediatric neurotransmitter diseases and infantile parkinsonism. J Inherit Metab Dis (2009) 32:321–332 Pearl PL. Monoamineneurotransmitterdeficiencies. HandbClinNeurol. 2013;113:1819-25

  8. Trastornos de las monoaminas: vía dopaminérgica Manifestaciones extrapiramidales Control del movimiento voluntario Cognición y comportamiento También en hipotálamo (función vegetativa y hormonal) Pons R. The phenotypic spectrum of paediatric neurotransmitter diseases and infantile parkinsonism. J Inherit Metab Dis (2009) 32:321–332

  9. Trastornos de las monoaminas: vía serotoninérgica También en pared de intestino y vasos sanguíneos Pons R. The phenotypic spectrum of paediatric neurotransmitter diseases and infantile parkinsonism. J Inherit Metab Dis (2009) 32:321–332

  10. Trastornos de las monoaminas: vía noradrenérgica y adrenérgica En SNP actúa en neuronas postganglionares del SNS Pons R. The phenotypic spectrum of paediatric neurotransmitter diseases and infantile parkinsonism. J Inherit Metab Dis (2009) 32:321–332

  11. Metabolismo de las monoaminas Kurian MA, et al. The monoamine neurotransmitter disorders: an expanding range of neurological syndromes. Lancet Neurol 2011; 10: 721–33

  12. Metabolismo de BH4 Además cofactor de: 3 NO sintasas Gliceril-etermonooxigenasa Pearl PL. Monoamineneurotransmitterdeficiencies. HandbClinNeurol. 2013;113:1819-25 Longo N. Disorders of biopterinmetabolism. J Inherit Metab Dis (2009) 32:333–342

  13. Metabolismo de BH4 Longo N. Disorders of biopterinmetabolism. J Inherit Metab Dis (2009) 32:333–342

  14. Defectos del metabolismo de BH4 • Descritos inicialmente en pacientes con hiperfenilalaninemia (HFA) que desarrollaron deterioro neurológico progresivo pese a óptimo control metabólico: HFA maligna • Debido a actividad defectuosa de hidroxilasas de fenilalanina, tirosina y triptofano • Existen 5 condiciones genéticas distintas que afectan la síntesis o regeneración de BH4 • Sólo una relativamente benigna • Todas pesquisables por HFA en screening neonatal, excepto • GTPCH AD • Déficit de SR Alteración BH4 solo en cerebro Longo N. Disorders of biopterinmetabolism. J Inherit Metab Dis (2009) 32:333–342

  15. Trastorno del metabolismo de las monoaminas: clasificación clínica Kurian MA, et al. The monoamine neurotransmitter disorders: an expanding range of neurological syndromes. Lancet Neurol 2011; 10: 721–33

  16. Déficit de BH4

  17. Clínica: Síntomas y signos sugerentes Manifestaciones extrapiramidales Síntomas autonómicos Pearl PL. Monoamineneurotransmitterdeficiencies. HandbClinNeurol. 2013;113:1819-25 Assmann B, et al. Approach to the Diagnosis of Neurotransmitter Diseases Exemplified by the Differential Diagnosis of Childhood-Onset Dystonia. Ann Neurol2003;54(S6):S18–24

  18. Clínica: Síntomas y signos sugerentes Pons R. The phenotypic spectrum of paediatric neurotransmitter diseases and infantile parkinsonism. J Inherit Metab Dis (2009) 32:321–332

  19. Clasificación Enfermedades de los NT que se presentan a partir de los 2 años • Enfermedades de los NT que se presentan entre los 0 y 2 años

  20. Diagnóstico • Historia clínica • Examen físico • Estudio: • Bioquímico • Ensayo enzimático (para algunos trastornos) • Estudio de mutaciones genéticas Kurian MA, et al. The monoamine neurotransmitter disorders: an expanding range of neurological syndromes. Lancet Neurol 2011; 10: 721–33

  21. Diagnóstico diferencial DYT-1 Coreoatetosiskinesogénica paroxística Distonía no kinesogénica Distonía inducida por ejercicio Pearl PL. Monoamineneurotransmitterdeficiencies. HandbClinNeurol. 2013;113:1819-25

  22. Diagnóstico diferencial Pearl PL. Monoamineneurotransmitterdeficiencies. HandbClinNeurol. 2013;113:1819-25

  23. Screening en RN de HFA Blau N et al. Diagnosis, classification, and genetics of phenylketonuria and tetrahydrobiopterin (BH4) deficiencies.. Mol Genet Metab. 2011;104 Suppl:S2-9

  24. Estudio • Medición en sangre y orina de pterinas y metabolitos de aminas biógenas • Concentración NT en LCR • Dado que hay trastornos de la vía de las pterinas que cursan sin hiperfenilalaninemia • Fenilalanina hepática intacta • Desafíos técnicos • Labilidad de BH4 en LCR muestra en N líquido o hielo seco • Almacenar -80°C • Variabilidad en niveles de NT durante el día • Alteraciones secundarias de los metabolitos de monoamina en LCR: convulsiones, hipoxia, infecciones o condiciones neurogenéticas correlacionar con la clínica Kurian MA, et al. The monoamine neurotransmitter disorders: an expanding range of neurological syndromes. Lancet Neurol 2011; 10: 721–33

  25. Estudio Pearl PL. Monoamineneurotransmitterdeficiencies. HandbClinNeurol. 2013;113:1819-25

  26. Estudio • Actividad enzimática • No de rutina, se prefiere estudio genético • Puede ser útil para evaluar actividad GTPCH en fibroblastos en pacientes con sospecha de forma AD, particularmente si el perfil de NT en LCR es atípico y el screeningGCH1(-) • Test de carga de fenilalanina • Útil en trastornos del metabolismo pterinas SIN HFA • Carga oral de PHE • Falsos positivos y negativos, interpretar con precaución Si normaliza con carga PHE+ BH4 > orientador Kurian MA, et al. The monoamine neurotransmitter disorders: an expanding range of neurological syndromes. Lancet Neurol 2011; 10: 721–33

  27. Diagnóstico Kurian MA, et al. The monoamine neurotransmitter disorders: an expanding range of neurological syndromes. Lancet Neurol 2011; 10: 721–33

  28. Diagnóstico Friedman et al. SepiapterinReductase Deficiency: A Treatable Mimic of Cerebral Palsy. Ann Neurol 2012;71:520–530

  29. Defecto del metabolismo de las pterinas sin HFA A

  30. Defecto del metabolismo de las pterinas sin HFA Déficit de GTPCH AD o Enfermedad de Segawa A.1 • También llamada distonía respondedora a dopa, DYT5a o Distonía hereditaria progresiva con marcada fluctuación diurna • Descrita por Segawa et al. en 1971: enfermedad hereditaria de los ganglios basales con marcada fluctuación diurna • Mutación en el gen de GTP ciclohidrolasa 1 • Clínicamente existen 2 tipos: Depende de la familia o el loci de la mutación Kurian MA, et al. The monoamine neurotransmitter disorders: an expanding range of neurological syndromes. Lancet Neurol 2011; 10: 721–33 Segawa M. Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation. Brain & Development 33 (2011) 195–201 Pearl PL. Monoamine neurotransmitter deficiencies. HandbClin Neurol. 2013;113:1819-25

  31. Defecto del metabolismo de las pterinas sin HFA Déficit de GTPCH AD o Enfermedad de Segawa: Fisiopatología A.1 • Mutación en el gen de GTP ciclohidrolasa 1 (GCH-1) • Ubicado en cromosoma14q22.1-q22.2 • Deficiencia parcial de la actividad de la enzima • >100 mutaciones en región codifcante independientes descritas • La misma intrafamiliar, distintas interfamiliar • Aprox 40% no se determina la mutación Herencia AD, mayor penetrancia en mujeres (87%) que en hombres (38%) Alteraciones en deleción de intrones genómicos, deleción grande del gen, duplicación o inversión intragénica Mutación de un gen regulador que modifique función enzmática aún no determinada Segawa M. Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation. Brain & Development 33 (2011) 195–201

  32. Defecto del metabolismo de las pterinas sin HFA Déficit de GTPCH AD o Enfermedad de Segawa: Fisiopatología A.1 • Defectoafecta la síntesis de BH4 • Debieraafectartriptofanohidroxilasa (TPH) tantocomo la TH (víaserotoninaigual de afectadaque la de dopamina) • Mutaciónheterocigota déficitparcial de BH4 • TH > TPH afinidadpor BH4 • En condiciones en que BH4 estámarcadamentedisminuidaafectación de TH=TPH síntomas de víaserotonina TH se afectaselectivamenteporsu mayor afinidad a BH4 Segawa M. Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation. Brain & Development 33 (2011) 195–201 Pearl PL. Monoamine neurotransmitter deficiencies. HandbClin Neurol. 2013;113:1819-25

  33. Defecto del metabolismo de las pterinas sin HFA Déficit de GTPCH AD o Enfermedad de Segawa: Fisiopatología A.1 Segawa M. Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation. Brain & Development 33 (2011) 195–201

  34. Defecto del metabolismo de las pterinas sin HFA Déficit de GTPCH AD o Enfermedad de Segawa: Clínica A.1 • En la mayoría de los casos el síntoma inicial es postura distónica de una extremidad inferior, pie equinovaro, alrededor de los 6 años • Progresa a todos los miembros y tronco (adolescencia) • Rigidez se agrava progresivamente hasta los 20 años • La progresión se relentece en la 2° década • Se hace estacionaria en los 30 • Luego de 10 años aparece temblor postural 8-10 Hz en EESS, se expande a todos los miembros a los 30 • La locomoción se preserva Kurian MA, et al. The monoamine neurotransmitter disorders: an expanding range of neurological syndromes. Lancet Neurol 2011; 10: 721–33 Segawa M. Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation. Brain & Development 33 (2011) 195–201 Pearl PL. Monoamine neurotransmitter deficiencies. HandbClin Neurol. 2013;113:1819-25

  35. Defecto del metabolismo de las pterinas sin HFA Déficit de GTPCH AD o Enfermedad de Segawa: Clínica A.1 Segawa M. Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation. Brain & Development 33 (2011) 195–201

  36. Defecto del metabolismo de las pterinas sin HFA Déficit de GTPCH AD o Enfermedad de Segawa: Clínica A.1 • En el tipo Distonía de acción, además aparecen movimientos de una extremidad superior o retrocollis de acción alrededor de los 8 años • Puede asociarse a crisis oculógiras • Tortícolis y calambre del escribidor aparecen en la adultez • En la familia hay casos de inicio en la adultez con calambre del escribidor, tortícolis o rigidez generalizada con temblor postural, sin posturas distónicas ni progresión aparente • Predominancia masculina • Inicio en la niñez: Inicio precoz: RDSM Marcada fluctuación diurna, luego se atenúa en la adultez Estancamiento del crecimiento longitudinal con el inicio de la distonía Postural 18:1 Acción 2:1 Marcada predominancia femenina (4:1) Segawa M. Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation. Brain & Development 33 (2011) 195–201

  37. Defecto del metabolismo de las pterinas sin HFA Déficit de GTPCH AD o Enfermedad de Segawa: Examen físico A.1 • Rigidez no plástica • Casos con temblor sin rueda dentada • Asimetría rigidez y temblor • En niñez ROT ↑, clonus (+), con plantares flexores • Enfermedad avanzada: pulsión, sin freezing • Cerebelo y sensibilidad sin alteraciones • Inicio precoz: hipotonía tronco, RDSM motor, camptocormia en la niñez tardía, parkisonismo en la adultez • Talla baja se recupera si se inicia tratamiento antes de la adolescencia Segawa M. Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation. Brain & Development 33 (2011) 195–201

  38. Defecto del metabolismo de las pterinas sin HFA Déficit de GTPCH AD o Enfermedad de Segawa: Estudio A.1 • RM cerebro: normal • Fenilalanina sérica normal • Adecuada conversión intrahepática de fenilalanina a tirosina • Medición en LCR de NT • Niveles bajos de ácido homovanílico, neopterina, 3-O-metildopa (y BH4) • Análisis genético • Rendimiento 50% (aún no se conoce todas las mutaciones) Considerar presentaciones atípicas: similar a diplejia espástica, distonía de ee asimétrica, calambre del escribiente Segawa M. Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation. Brain & Development 33 (2011) 195–201 Pearl PL. Monoamine neurotransmitter deficiencies. HandbClin Neurol. 2013;113:1819-25

  39. Defecto del metabolismo de las pterinas sin HFA Déficit de GTPCH AD o Enfermedad de Segawa: Tratamiento A.1 • L-Dopa en dosis bajas muestra marcado beneficio • Asilada 20 mg/kg/d o • 4-5 mg/kg/d asociada a inhibidor de decarboxilasa • 20% pacientes presentan diskinesias: • Movimientos coreicos con ascenso rápido de dosis o inicio con dosis alta • Responde con la disminución de dosis o titulación adecuada • Anticolinérgicos: efecto marcado sobre distonía, no en temblor • BH4: asociado con L-dopa se ha reportado efecto moderado, sin efecto en monoterapia (Se usa muy raramente) Respuesta incompleta en distonía de acción y trastornos asociados Retrocolis de acción y crisis oculógiras pueden empeorar inicialmente Más riesgo de diskinesia inducida por L-dopa Necesario en algunas familias años después del inicio del tto Efectividad mantenida en algunas familias Segawa M. Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation. Brain & Development 33 (2011) 195–201 Pearl PL. Monoamine neurotransmitter deficiencies. HandbClin Neurol. 2013;113:1819-25|

  40. Defecto del metabolismo de las pterinas sin HFA Déficit de SepiapterinaReductasa (SR) A.2 • Trastorno de NT sensible a dopa • Muy infrecuente • Causado por mutación del gen SPR (2p14-p12) • Hasta el momento 14 mutaciones diagnosticadas • Herencia AR Dill P, et al. Child neurology: paroxysmal stiffening, upward gaze, and hypotonia: hallmarks of sepiapterinreductase deficiency. Neurology. 2012 Jan 31;78(5):e29-32 Arrabal L, et al. Genotype–phenotype correlations in sepiapterinreductase deficiency. A splicing defect accounts for a new phenotypic variant. Neurogenetics2011,12:183–91 Friedman et al. SepiapterinReductase Deficiency: A Treatable Mimic of Cerebral Palsy. Ann Neurol 2012;71:520–530

  41. Defecto del metabolismo de las pterinas sin HFA Déficit de SepiapterinaReductasa (SR) A.2 • Clínica: inicio de síntomas <1 año • Trastorno motor respondedora a dopa con fluctuaciones diurnas, en la mayoría de los casos asociados con DI y disfunción neurológica severa • Tríada • Crisis oculógiras • Hipertonía paroxística • Hipotonía • Diagnóstico: análisis de LCR metabolitos de aminos biógenas y especies pterinas Retraso en el diagnóstico promedio 9,1 años Dill P, et al. Child neurology: paroxysmal stiffening, upward gaze, and hypotonia: hallmarks of sepiapterinreductase deficiency. Neurology. 2012 Jan 31;78(5):e29-32 Arrabal L, et al. Genotype–phenotype correlations in sepiapterinreductase deficiency. A splicing defect accounts for a new phenotypic variant. Neurogenetics2011,12:183–91 Friedman et al. SepiapterinReductase Deficiency: A Treatable Mimic of Cerebral Palsy. Ann Neurol 2012;71:520–530 LeuzziV, et al. Very early pattern of movement disorders in sepiapterinreductase deficiency. Neurology 2013 Dec 10;81(24):2141-2

  42. Defecto del metabolismo de las pterinas sin HFA Déficit de SepiapterinaReductasa (SR): clínica A.2 Dill P, et al. Child neurology: paroxysmal stiffening, upward gaze, and hypotonia: hallmarks of sepiapterinreductase deficiency. Neurology. 2012 Jan 31;78(5):e29-32

  43. Defecto del metabolismo de las pterinas sin HFA Déficit de SR: Clínica A.2 Relacionados con alteración vía de dopamina y serotonina >65% Manifestaciones cardinales: distonía y fluctuación diurna no son universales (79%) A menudo ausentes precozmente 45-65% Distonía sólo 50% pctes con dx >4 años Friedman et al. SepiapterinReductase Deficiency: A Treatable Mimic of Cerebral Palsy. Ann Neurol 2012;71:520–530

  44. Defecto del metabolismo de las pterinas sin HFA Déficit de SR: Clínica A.2 Relacionados con alteración vía de dopamina y serotonina Síntomas particulares son edad específicos Microcefalia Síntomas pueden interrumpirse por movimientos voluntarios DSM normal: mutaciones que conservan función parcial Dill P, et al. Child neurology: paroxysmal stiffening, upward gaze, and hypotonia: hallmarks of sepiapterinreductase deficiency. Neurology. 2012 Jan 31;78(5):e29-32 Arrabal L, et al. Genotype–phenotype correlations in sepiapterinreductase deficiency. A splicing defect accounts for a new phenotypic variant. Neurogenetics2011,12:183–91

  45. Defecto del metabolismo de las pterinas sin HFA Déficit de SR: Diagnóstico A.2 • Fenilalanina sérica normal, pterinas normales en orina • Estudio de LCR • ↑pterinas (↑↑sepiapterina) • ↓ ácido 5 hidroxindolacetico y ácido homovanílico • Actividad sepiapterinareductasa en fibroblastos: confirma • Análisis mutación Dill P, et al. Child neurology: paroxysmal stiffening, upward gaze, and hypotonia: hallmarks of sepiapterinreductase deficiency. Neurology. 2012 Jan 31;78(5):e29-32 Friedman et al. SepiapterinReductase Deficiency: A Treatable Mimic of Cerebral Palsy. Ann Neurol 2012;71:520–530

  46. Defecto del metabolismo de las pterinas sin HFA Déficit de SR: Tratamiento A.2 • Sustitución de los precursores L-dopa y 5-hidroxitriptifano • L-dopa/carbidopa o benserazida(5 mg/kg/d) + 5-hidroxitriptofano (2,5 mg/kg/día) • L-dopa/carbidopa (2 mg/kg/día) • Frecuencia 2-5 veces al día • Raro: + selegilina o sertralina Mejoría clínica rápida (en horas) del déficit motor Parcial o total Sin efecto sobre el rendimiento cognitivo DI leve asevera CI normal 3/21 pacientes Vómitos severos en algunos pacientes con 5-hidroxitriptofano Dill P, et al. Child neurology: paroxysmal stiffening, upward gaze, and hypotonia: hallmarks of sepiapterinreductase deficiency. Neurology. 2012 Jan 31;78(5):e29-32 Friedman et al. SepiapterinReductase Deficiency: A Treatable Mimic of Cerebral Palsy. Ann Neurol 2012;71:520–530

  47. Defecto del metabolismo de las pterinas con HFA B

  48. Defecto del metabolismo de las pterinascon HFA Defecto del metabolismo de las pterinas con HFA B

  49. Defecto del metabolismo de las pterinascon HFA Déficit de GTPCH autosómica recesiva B.1 • Mutación rara de GTPCH (solo 5 de 104 alelos mutantes) • <10% casos déficit GTPCH 1 • Causa reducción severa de BH4 hiperfenilalaninemia (HFA) • Distoníarespondedora a dopa de herencia AR generalmente por déficit de otras enzimas, sin HFA • Fenotipo más complejo, respuesta moderada a L-dopa (síndromes DRD plus) • Manifestación cardinal HFA • Casos reportados de Sd. DRD-plus de GCH1 AR sin HFA • Clínica • Inicio en la infancia, generalmente con RDSM, piramidalismo, distonía, temblor, convulsiones y disfunción autonómica • Diagnóstico diferencial: otros trastornos de NT, trastornos metabólicos, PC Thony B, Blau N. Mutations in the BH4-Metabolizing Genes GTP Cyclohydrolase I, 6-Pyruvoyl-Tetrahydropterin Synthase, SepiapterinReductase, Carbinolamine-4a- Dehydratase, and DihydropteridineReductase. Hum Mutat 27(9), 870–878, 2006 Sato H et al. Early replacement therapy in a first Japanese case with autosomal recessive GTPCH 1 deficiency with a novel point mutation. Brain Dev. 2013 May 6. pii: S0387-Bruggemann N et al. Beneficial Prenatal Levodopa Therapy in Autosomal Recessive Guanosine Triphosphate Cyclohydrolase 1 Deficiency. Arch Neurol. 2012;69(8):1071-1075 KurianMA, et al. The monoamine neurotransmitter disorders: an expanding range of neurological syndromes. Lancet Neurol 2011; 10: 721–33

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