What’s new in DHF? ความก้าวหน้าการวิจัยพัฒนาวัคซีนไข้เลือดออก

1. What’s new in DHF? ความก้าวหน้าการวิจัยพัฒนาวัคซีนไข้เลือดออก จรุง เมืองชนะ พ.บ., PhD สถาบันวัคซีนแห่งชาติ (องค์การมหาชน) ประชุมวิชาการป้องกันควบคุมโรคแห่งชาติ ประจำปี 2557 ณ โรงแรมอิมพีเรียล ควีนสปาร์ค กรุงเทพมหานคร 13-15 มีนาคม 2557

2. หัวข้อบรรยาย • ความสำคัญ และขั้นตอนการวิจัยพัฒนาวัคซีน (โดยย่อ) • ความก้าวหน้า ของการวิจัยพัฒนาวัคซีนไข้เลือดออกเดงกี่ • การนำวัคซีนใหม่ มาบรรจุในโครงการสร้างเสริมภูมิคุ้มกันโรคของประเทศไทย

3. หัวข้อบรรยาย • ความสำคัญ และขั้นตอนการวิจัยพัฒนาวัคซีน (โดยย่อ) • ความก้าวหน้า ของการวิจัยพัฒนาวัคซีนไข้เลือดออกเดงกี่ • การนำวัคซีนใหม่ มาบรรจุในโครงการสร้างเสริมภูมิคุ้มกันโรคของประเทศไทย

4. รายงานการประชุมคณะทำงานด้านวิทยาศาสตร์โรคไข้เลือดออก ณ กรุงเจนีวา, 2549

5. ความสำคัญของวัคซีน • ในทศวรรษที่ผ่านมา, “วัคซีน” เป็นนวัตกรรมทางสุขภาพหนึ่งที่มีประสิทธิภาพสูง • แต่อย่างไรก็ตาม, ในปัจจุบันประเทศกำลังพัฒนา มีปัญหาอย่างมากในการเข้าถึง และการมีวัคซีนจำเป็นใช้

6. ส่วนแบ่งตลาดวัคซีนทั่วโลก ในปัจจุบัน • Sanofi Pasteur, GlaxoSmithKline • Merck, Pfizer, Novatis

7. อุปสรรคและความท้าทาย การสนองความต้องการใช้วัคซีนในประเทศกำลังพัฒนา • วัคซีนที่ใช้ในประเทศกำลังพัฒนา เป็นวัคซีนที่ “ทำกำไรน้อย” • การใช้วัคซีนในประเทศกำลังพัฒนามีปริมาณมากถึง ร้อยละ 88 แต่มีมูลค่าคิดเป็นตัวเงินเพียง ร้อยละ 18 เท่านั้น • ในปี 1990s, บริษัทผู้ผลิตวัคซีนหลายบริษัทได้หยุดการผลิตวัคซีนกำไรน้อยเหล่านี้ • ทำให้การจัดซื้อจัดหาวัคซีนของประเทศกำลังพัฒนามีความยุ่งยากซับซ้อน และต้องประสบกับปัญหาการขาดแคลนวัคซีนหลายชนิด

8. การพัฒนาและการผลิตวัคซีน เป็นกระบวนการที่มีความซับซ้อน • ต้องทุ่มเท/เข้มงวด และมีต้นทุนสูง • ต้องลงทุนด้านการพัฒนาศักยภาพสูงมาก

9. กว่าจะขึ้นทะเบียนวัคซีนแต่ละชนิดได้ ต้องใช้เวลาวิจัยพัฒนานานหลายปี From concept to licensure, it takes many years to develop a vaccine • Pre-clinical • 5–15 years • Clinical • 5–15 years • Post-licensure • Several decades • Equals the entire life-cycle of the vaccine • After licensure: • Safety surveillance continues indefinitely • Additional clinical and epidemiological studies may be carried out for new indications or needs Leroux-Roels et al. Chapter 5 in: Garçon et al. Understanding Modern Vaccines, Perspectives in Vaccinology, Vol 1, Amsterdam, Elsevier, 2011, pp. 115–50

10. Clinical studies Early Phase Phase I n=20–80s Phase II n=>100s Phase III n=1000s–10,000s Phase IIIb/IV Licensure n=millions ความปลอดภัย ความปลอดภัย ความปลอดภัย ความปลอดภัย การกระตุ้นภูมิคุ้มกัน การกระตุ้นภูมิคุ้มกัน การกระตุ้นภูมิคุ้มกัน ประสิทธิผลในภาคสนาม ประสิทธิผลทางคลินิก Proof of concept New indications Dose ranging • SAE • AE • Systemic • Safety evaluation: • Local Pharmacovigilance AE, adverse event; SAE, severe adverse event Leroux-Roels et al. Chapter 5 in: Garçon et al. Understanding Modern Vaccines, Perspectives in Vaccinology, Vol 1, Amsterdam, Elsevier, 2011, pp. 115–150; Douglas, Samant et al. Chapter 3 in: Plotkin et al. Vaccines, 5th edition, Philadelphia, Saunders, 2008, pp. 37–8; Baylor, Midthun et al. Chapter 73 in: Plotkin et al. Vaccines, 5th edition, Philadelphia, Saunders, 2008, pp. 1615–17

11. 29 โรค มีวัคซีนป้องกัน 29 diseases are currently preventable by vaccination Cervical cancer1 Diphtheria1 Haemophilus influenzae type b1 Hepatitis A1 Global public health Hepatitis B1 Herpes zoster1 Human papillomavirus1 Influenza1 Regional focus Measles1 Meningococcal1 Mumps1 H1N1 flu1 Pertussis1 Anthrax1 Poliomyelitis1 Cholera2 Pneumococcal1 Japanese encephalitis1 Rotavirus1 Monkeypox1 Rubella1 Tick-borne encephalitis3 Smallpox and vaccinia1 Typhoid fever1 Tetanus1 Rabies1 Tuberculosis1 Yellow fever1 Varicella1 1. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Vaccines and preventable diseases. Available at: www.cdc.gov/vaccines/vpd-vac/default.htm (accessed August 2013); 2. Roush et al. MMWR 1999;48:243–8; 3.CDC. Special pathogens branch. Available at: www.cdc.gov/ncidod/dvrd/spb/mnpages/dispages/TBE.htm (accessed August 2013)

12. การมีวัคซีนป้องกันโรคต่าง ๆ, พ.ศ. 2293-2553 Many important vaccine technologies have been developed since the late 18th century Prostate cancer Zoster HPV Meningitis C conjugate Rotavirus** Variolation + vaccination (smallpox) Rotavirus Live-attenuated Influenza* Pneumococcus conjugate Inactivated Meningococcus ACWY conjugate Typhoid Toxoid Meningitis C conjugate Polysaccharide Varicella Typhoid Split, subunit Hepatitis A Hib conjugate Plasma derived Hepatitis B [Hepatitis B] DNA recombinant Pertussis Polysaccharide conjugated Hib polysaccharide Meningococcus (ACWY) Reassortant, live-attenuated Influenza Rubella Dendritic cells Mumps Dendritic cells Measles Polio (OPV) Reassortant Polio (IPV) Pneumococcus Polysaccharide conjugated Influenza [Discontinued] Yellow fever DNA recombinant Diphtheria Tuberculosis Plasma derived Tetanus Pertussis Split, subunit Plague Polysaccharide Cholera Typhoid Toxoid Rabies Smallpox Inactivated Live-attenuated Smallpox vaccination Smallpox eradicated Variolation 1750 1800 1850 1900 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 *Reassortant; **Live-attenuated reassortant (human/animal species); Pandemic influenza vaccines were developed in 2009 using all techniques previously developed for seasonal influenza Bonanni et al. Chapter 1 in: Garçon et al. Understanding Modern Vaccines, Perspectives in Vaccinology, Vol 1, Amsterdam, Elsevier, 2011, pp. 1–24

13. หัวข้อบรรยาย • ความสำคัญ และขั้นตอนการวิจัยพัฒนาวัคซีน (โดยย่อ) • ความก้าวหน้า ของการวิจัยพัฒนาวัคซีนไข้เลือดออกเดงกี่ • การนำวัคซีนใหม่ มาบรรจุในโครงการสร้างเสริมภูมิคุ้มกันโรคของประเทศไทย

14. ความก้าวหน้าของการวิจัยพัฒนาวัคซีนไข้เลือดออกความก้าวหน้าของการวิจัยพัฒนาวัคซีนไข้เลือดออก

15. การมีวัคซีนป้องกันโรคต่าง ๆ, พ.ศ. 2293-2553 Many important vaccine technologies have been developed since the late 18th century Prostate cancer Zoster HPV Meningitis C conjugate Rotavirus** Variolation + vaccination (smallpox) Rotavirus Live-attenuated Influenza* Pneumococcus conjugate Inactivated Meningococcus ACWY conjugate Typhoid Toxoid 2010 : 1st phase III Meningitis C conjugate Polysaccharide Varicella 1944-45 LAV DEN1 Typhoid Split, subunit Hepatitis A Hib conjugate Plasma derived Hepatitis B [Hepatitis B] DNA recombinant Pertussis Polysaccharide conjugated Hib polysaccharide Meningococcus (ACWY) Reassortant, live-attenuated Influenza Rubella Dendritic cells Mumps Dendritic cells Measles Polio (OPV) Reassortant Polio (IPV) Pneumococcus Polysaccharide conjugated Influenza [Discontinued] Yellow fever DNA recombinant Diphtheria Tuberculosis Plasma derived Tetanus Pertussis Split, subunit Plague Polysaccharide Cholera Typhoid Toxoid Rabies Smallpox Inactivated Live-attenuated Smallpox vaccination Smallpox eradicated Variolation 1750 1800 1850 1900 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 *Reassortant; **Live-attenuated reassortant (human/animal species); Pandemic influenza vaccines were developed in 2009 using all techniques previously developed for seasonal influenza Bonanni et al. Chapter 1 in: Garçon et al. Understanding Modern Vaccines, Perspectives in Vaccinology, Vol 1, Amsterdam, Elsevier, 2011, pp. 1–24

16. ความท้าทายของการวิจัยพัฒนาวัคซีนไข้เลือดออกความท้าทายของการวิจัยพัฒนาวัคซีนไข้เลือดออก • ไม่มี animal model ที่ดี • ไวรัสเดงกี่ มีความแตกต่างกันทั้ง 4 ซีโรทัยป์(D1, 2, 3, 4) • ระบาดวิทยาของโรคแตกต่างกันตามระยะเวลาและพื้นที่ เช่น ความชุกของโรคอายุของผู้ป่วย ซีโรทัยป์ของเชื้อเดงกี่ • ในทางทฤษฎี, การมีภูมิคุ้มกันจำเพาะเพียงบางซีโรทัยป์ อาจทำให้การป่วยครั้งหลังรุนแรงขึ้น วัคซีนจึงต้องครอบคลุมทั้ง 4 ซีโรทัยป์ และต้องเฝ้าระวังความปลอดภัยในระยะยาว • ยังไม่สามารถระบุแอนติเจน ที่กระตุ้นภูมิคุ้มกันชนิดที่ป้องกันโรคได้ ต้องทดสอบประสิทธิผลทางคลินิก

17. ความก้าวหน้าของการวิจัยพัฒนาวัคซีนไข้เลือดออกความก้าวหน้าของการวิจัยพัฒนาวัคซีนไข้เลือดออก วัคซีนไข้เลือดออก • ระยะคลินิก (การทดสอบในคน) • เชื้อเป็นอ่อนฤทธิ์ใช้เทคนิคการตัดต่อยีนส์ เช่น chimerization หรือ sequence deletion • เชื้อตาย • Subunit ใช้บางส่วนของเปลือกหุ้มไวรัสเดงกี่ • ระยะพรีคลินิก (การทดสอบทางห้องปฏิบัติการ/สัตว์ทดลอง) • plasmid DNA and vectored approaches 

18. วัคซีนไข้เลือดออก ที่อยู่ในช่วงของการวิจัยพัฒนาในปัจจุบัน Pre-clinic ผู้พัฒนา Phase I Phase II Phase III

19. วัคซีนไข้เลือดออก ที่อยู่ในช่วงของการวิจัยพัฒนาในปัจจุบัน Pre-clinic ผู้พัฒนา Phase I Phase II Phase III

20. แผนการวิจัยทางคลินิกวัคซีนไข้เลือดออก ระยะที่ 1-3 ของบริษัท Sanofi Pasteur

21. แผนการวิจัยทางคลินิกวัคซีนไข้เลือดออก ระยะที่ 1-3 ของบริษัท Sanofi Pasteur

22. แผนการวิจัยทางคลินิกวัคซีนไข้เลือดออก ระยะที่ 2B ของบริษัท Sanofi Pasteur

23. แผนการวิจัยทางคลินิกวัคซีนไข้เลือดออก ระยะที่ 2B ของบริษัท Sanofi Pasteur

24. แผนการวิจัยทางคลินิกวัคซีนไข้เลือดออก ระยะที่ 2B ของบริษัท Sanofi Pasteur

25. ซีโรทัยป์ เชื้อไข้เลือดออกพ.ศ. 2513(a) & 2547(b)

26. แผนการวิจัยทางคลินิกวัคซีนไข้เลือดออก ของบริษัท Sanofi Pasteur

27. แผนการวิจัยทางคลินิกวัคซีนไข้เลือดออก ระยะที่ 3 ของบริษัท Sanofi Pasteur

28. แผนการวิจัยทางคลินิกวัคซีนไข้เลือดออก ระยะที่ 1-3 ของบริษัท Sanofi Pasteur

29.  2557 2558 2559 2561  2560 เชื้อเป็น NSTDA1 NSTDA2 Mahidol2 GMP production Safety test x Phase I Test combination Prime boost : DNA • x/VLP+adj • x/DNA • DNA/x • VLP+adj/x • etc GMP production NSTDA1/ DNA Safety test phaseI ความก้าวหน้าและแผนการวิจัยพัฒนา วัคซีนไข้เลือดออกในประเทศไทย Prime boost : VLP VLP + adj NSTDA2/ VLP+adj

30. หัวข้อบรรยาย • ความสำคัญ และขั้นตอนการวิจัยพัฒนาวัคซีน (โดยย่อ) • ความก้าวหน้า ของการวิจัยพัฒนาวัคซีนไข้เลือดออกเดงกี่ • การนำวัคซีนใหม่ มาบรรจุในโครงการสร้างเสริมภูมิคุ้มกันโรคของประเทศไทย

31. ขั้นตอนการตัดสินใจ การนำวัคซีนมาบรรจุในโครงการสร้างเสริมภูมิคุ้มกันโรค ของประเทศไทย • Cases/ deaths/ disability • Social & economy impacts The disease is a major burden 1 • Safe & efficacious vaccine • Vaccine effectiveness • Other interventions less promising Vaccination is a priority intervention 2 Vaccination is a good investment • Health economic evaluation • Financing feasibility, affordability 3 • Operation and logistic feasibility under existing health infrastructure • Public acceptance & political will Vaccination is programmatically feasible 4 Programmatic feasibility is proven in a pilot • Pilot program conducted with the feasibility for sustenance if pilot outcome is promising 5 Source: Modified from Supamit S 18 June 2010

32. ขั้นตอนการปฏิบัติและระยะเวลา การนำวัคซีนมาบรรจุในโครงการสร้างเสริมภูมิคุ้มกันโรค ของประเทศไทย 1 yr 3-5 yrs 2 yrs 5 yrs 6 mos 6 mos – 1 yr 2-3 yrs 6 mos

33. ขั้นตอนการปฏิบัติและระยะเวลา การนำวัคซีนมาบรรจุในโครงการสร้างเสริมภูมิคุ้มกันโรค ของประเทศไทย 1 yr 3-5 yrs 2 yrs 5 yrs Time duration 6 mos 6 mos – 1 yr 6.5 – 8.0 years 9.5 – 13.0 years 2-3 yrs 6 mos 14.5 – 18.0 years

34. ตัวอย่าง ความล่าช้าในการนำวัคซีนมาบรรจุ โครงการสร้างเสริมภูมิคุ้มกันโรค ในประเทศกำลังพัฒนา

35. การคาดประมาณจำนวนผู้ป่วยตายจากโรคไข้เลือดออก ซึ่งอาจสามารถป้องกันได้ด้วยวัคซีน, ในประเทศไทย Data source : BOV, Thailand

36. สรุป: ความก้าวหน้าการวิจัยพัฒนาวัคซีนไข้เลือดออก • เริ่มมีการวิจัยพัฒนามานาน เกือบ 70 ปี • การวิจัยพัฒนาก้าวหน้าไปมาก อาจมีวัคซีนใช้ใน 2-3 ปี • เพื่อลดการเสียโอกาสในการป้องกัน การป่วย/การตาย ควรติดตามความก้าวหน้าของผลการวิจัยอย่างใกล้ชิด (ปลายปีนี้) ร่วมกับการเตรียมความพร้อมในการนำวัคซีนมาใช้ คู่ขนานกันไป • ควรมีการส่งเสริมการวิจัยพัฒนาวัคซีนภายในประเทศต่อไป

37. ขอบคุณครับ

38. การวิจัยพัฒนาและการผลิตวัคซีน ในกลุ่มประเทศกำลังเติบโตทางเศรษฐกิจ • ส่วนมากใน อเมริกากลาง และเอเชีย • มักใช้เทคโนโลยีพื้นฐาน ไม่เน้นการวิจัยพัฒนา มูลค่าการลงทุนต่ำ • ส่วนมากผลิตวัคซีนพื้นฐานป้อนโครงการสร้างเสริมภูมิคุ้มกันโรคของประเทศ มานานหลายปี