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VFEND. voriconazole. Charlotte BEAUHAIRE Marc-Antoine BECAVIN Emilie DEHAYNIN. Infections fongiques: 4 ème rang des infections nosocomiales. Augmentation dramatique de la fréquence de leurs formes systémiques chez l’immunodéprimé durant la dernière décennie. PLAN. - Besoin médical

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Presentation Transcript

  1. VFEND voriconazole Charlotte BEAUHAIRE Marc-Antoine BECAVIN Emilie DEHAYNIN

  2. Infections fongiques: 4ème rang des infections nosocomiales Augmentation dramatique de la fréquence de leurs formes systémiques chez l’immunodéprimé durant la dernière décennie

  3. PLAN • - Besoin médical • - Historique des azolés • - Cible pharmacologique • - Relations structure-activité • - Développement préclinique • - Formulation galénique • - Essais cliniques

  4. PARTIE 1 LE BESOIN MÉDICAL • la pathologie • le marché • les concurrents

  5. LA PATHOLOGIE • champignons : 3 groupes les levures Candida les moisissures Aspergillus Fusarium Scedosporium les dimorphiques • Candida et Aspergillus : responsables de la majorité des mycoses invasives. Candida albicans Aspergillus fumigatus

  6. CANDIDOSES • = 80% des infections fongiques nosocomiales Carle S., Pharmactuel 2003, 36, 25-41 • formes cliniques infections cutanéo-muqueuses légères  infections invasives touchant un organe • taux de mortalité 46 à 72% VFEND, Monographie, Pfizer 2002

  7. ASPERGILLOSES (1/3) • 2ème pathogène fongique • organes cibles - poumon - sinus - système nerveux central

  8. ASPERGILLOSES (2/3) • formes cliniques - aspergillose broncho-pulmonaire allergique asthme, mucoviscidose - aspergillome tuberculose,sarcoïdose - sinusite aspergillaire origine iatrogène suite à un soin dentaire - aspergillose invasive immunodéprimés

  9. ASPERGILLOSES (3/3) • = 30 à 50% des mycoses invasives • taux de mortalité 60 à 90% dû en partie à la difficulté du diagnostic  culture, détection d’un antigène sérique et scanner (aspect en halo caractéristique) 30% des patients décèdent avant que le diagnostic ne soit posé Prévention du risque aspergillaire, Institut PasteurParis, 2000 !

  10. LE MARCHE • augmentation de la demande en antifongiques systémiques  nombre croissant de patients immunodéprimés • efficacité des nouvelles thérapeutiques • antibactériennes •  • diminution de la mortalité par septicémie •  • passage à la colonisation fongique

  11. ETIOLOGIES DE L ’IMMUNODEPRESSION • infection par le VIH • cancer • greffe de cellules souches hématopoïétiques • transplantation d’organes solides • chimiothérapie agressive • corticoïdes à fortes doses • enfants prématurés

  12. AUTRES FACTEURS PREDISPOSANT AUX MYCOSES PROFONDES • antibiothérapie prolongée à large spectre • cathéters vasculaires centraux • ventilation mécanique • alimentation parentérale

  13. LES CONCURRENTS (1/3) • Les polyènes - Amphotéricine B FUNGIZONE® BRISTOL - Préparations phospholipidiques d’ amphotéricine B pour en diminuer la toxicité ABELCET®ELAN PHARMA AMBISOME ®GILEAD

  14. LES CONCURRENTS (2/3) • Les triazolés famille du VFEND - Fluconazole TRIFLUCAN® PFIZER - Itraconazole SPORANOX® JANSSEN - en phase III posaconazoleSCHERING ravuconazoleBRISTOL FLUCONAZOLE

  15. LES CONCURRENTS (3/3) • Les échinocandines - Capsofungine CANCIDAS® MERCK CAPSOFUNGINE - Micafungine FUNGUARD®FUJISAWA (Japon 2002) en développement Amidulafungine

  16. Altération du fonctionnement de la membrane cellulaire POLYENES SYNTHESE DES GLUCANES  TRIAZOLES  LANOSTEROL Inhibition de la synthèse de l’ergostérol ECHINOCANDINES Rupture de l’intégrité de la paroi MECANISMES D’ACTION ERGOSTEROL

  17. PARTIE 2 L’HISTORIQUE DES AZOLES Les imidazolés Les triazolés

  18. KETOCONAZOLENIZORAL® JANSSEN 1981 Bvo meilleure pas de forme IV passage faible de la BHE interactions médicamenteuses LES IMIDAZOLES MICONAZOLE DAKTARIN® JANSSEN 1967 Bvo faible interactions médicamenteuses

  19. ITRACONAZOLESPORANOX® JANSSEN 1992 spectre plus large existence de résistances évolution des pathogènes LES TRIAZOLES (1/2) FLUCONAZOLETRIFLUCAN® PFIZER 1990 forme IV Bvo bonne passage de la BHE existence de résistances évolution des pathogènes

  20. LES TRIAZOLES (2/2) LA SECONDE GENERATION VORICONAZOLEVFEND® PFIZER 2002 spectre large POSACONAZOLE analogue de l’itraconazole RAVUCONAZOLE analogue du fluconazole 2004 en phase III

  21. PARTIE 3 LA CIBLE PHARMACOLOGIQUE • la nature biochimique • les méthodes d’étude • in vitro • in vivo

  22. site catalytique de la 14α-déméthylase structure moléculaire de la 14α-déméthylase LA NATURE BIOCHIMIQUE • Tous les azolés inhibent la 14α-déméthylase, enzyme à cytochrome P450 empêchant la conversion du lanostérol en ergostérol Traité de chimie thérapeutique vol 5 tome1: Principaux antifongiques et antiparasitaires Ed. Tec& Doc, 1999

  23. ETAPES-CLES DE LA BIOSYNTHESE DE L’ERGOSTEROL 14-déméthylase ACETYLCoA 14 14 EBURICOL ERGOSTEROL

  24. ACTION DES AZOLES AZOLES x 14 14 14-déméthylase EBURICOL  ACCUMULATION DE PRECURSEURS METHYLES DESORGANISATION DE LA MEMBRANE FONGIQUE INHIBITION DE LA CROISSANCE ET DE LA REPLICATION

  25. PROBLEME manque de spécificité du médicament  inhibition croisée des enzymes à cytochrome p450 intervenant dans la biosynthèse des corticoïdes et des hormones sexuelles et dans le métabolisme hépatique  toxicité des azolés

  26. METHODES D ’ETUDES • ETUDES IN VITRO • ETUDES IN VIVO

  27. ETUDE IN VITRO (1/3) ACTIVITE SUR 6099 SOUCHES DE CHAMPIGNONS • le voriconazole est • - fongistatique sur Candida • - fongicide sur Aspergillus • Fusarium • Scedosporium • peu de résistances croisées ont été observées Espinel-Ingroff A., Boyle K., Sheehan DJ. Mycopathologia 2001,150, 101-15

  28. ETUDE IN VITRO (2/3)SUR LES LEVURES Candida Sanati H., Belanger P.,Fratti R et al. Antimicrob Agents Chemother 1997, 41, 2492-6

  29. ETUDE IN VITRO (3/3) SUR LES FILAMENTEUX Aspergillus et Fusarium CMI en μg/ml Espinel-Ingroff A. J Clin Microbiol 1998, 36, 198-202

  30. ETUDE IN VIVO (1/2) • les cobayes sont rendus immunodéprimés par des injections de corticoïdes et d’anticancéreux • la mycose invasive est provoquée par des inoculums par voie IV

  31. ETUDE IN VIVO (2/2) • ASPERGILLOSE INVASIVE DISSEMINEE • traitement: 5 jours • + actif que itraconazole et amphotéricine B • CANDIDOSE DISSEMINEE à C.krusei • traitement: 7 jours • + actif que fluconazole et amphotéricine B VFEND, Monographie, Pfizer2002

  32. PARTIE 4 LES RELATIONS STRUCTURE-ACTIVITE • la structure • l’optimisation de l’activité

  33. LA STRUCTURE • Voriconazole = (2R,3S)-2-(2,4 difluorophényle)-3-(5-fluoro-4-pyrimidyle)-1-(1H-1,2,4-triazole-1-yl)-2-butanol • Enantiomère 2R,3S est le plus actif 2* 3*

  34. L’OPTIMISATION DE L ’ACTIVITE  PUISSANCE D’ACTIVITE  EFFICACITE IN VIVO FLUCONAZOLE  AFFINITE POUR LA 14 DEMETHYLASE

  35. PARTIE 5 LE DEVELOPPEMENT PRECLINIQUE • la pharmacocinétique • le métabolisme • la toxicologie

  36. LA PHARMACOCINETIQUE(1/3) • pharmacocinétique non linéaire dûe à une saturation de son métabolisme dose x 1,5  concentration plasmatique x 2,5 • nécessité d’une dose de charge • pas de lien entre les concentrations plasmatiques et l’évolution clinique

  37. LA PHARMACOCINETIQUE(2/3) • absorption digestive Bvo >85% relais IV par voie orale influencée par un repas riche en lipides prise à distance des repas 1h • 1/2 vie d’élimination dose-dépendante et ne permet pas de prévoir accumulation ou élimination 1/2 vie 6-9 h 2 prises quotidiennes

  38. LA PHARMACOCINETIQUE(3/3) • distribution Vdistribution= 4,6L/kg miconazole=20 fluconazole =0,6 différente selon les organes chez le rat foie>œil>rein>cerveau>poumon>sang taux relatif dans le LCR >50% actif sur les localisations cérébrales liaison aux protéines 60% miconazole> 90% fluconazole <10%

  39. LE METABOLISME(1/2) • hépatique par isoenzymes à cytochrome P450 de sous groupes 2C9, 2C19 et 3A4 • polymorphisme de 2C19  métaboliseurs lents/ rapides exposition rapport de 2 à 4 prévalence métaboliseurs lents 5 à 15% selon ethnie

  40. LE METABOLISME(2/2) • essentiellement sur la fluoropyrimidine N-oxydation +++ hydroxylation  au moins 8 métabolites produits avec activité antifongique négligeable • métabolites conjugués ou défluorinés • élimination 80% dans les urines 20% dans les fèces

  41. LA TOXICOLOGIE • toxicité aiguë atteinte du SNC mydriase, dyspnée, perte d’équilibre • toxicité chronique organe cible = foie  hépatotoxicité • tératogène chez la ratte • pas de risque génotoxique, ni mutagène potentiel carcinogène d’une substance de la forme IV  traitement IV<6 mois !

  42. PARTIE 6 LA FORMULATION GALENIQUE • l’administration per os • l’administration intraveineuse • la posologie

  43. L’ADMINISTRATION PER OS • comprimés pelliculés de couleur blanche de 50 ou 200 mg excipients: lactose, amidon, croscarmellose de sodium, povidone, stéarate de magnésium

  44. L’ADMINISTRATION INTRAVEINEUSE(1/2) • poudre pour solution pour • perfusion de couleur blanche dans des ampoules de 200 mg • solution à reconstituer et à diluer ( solution • finale perfusée de voriconazole de 2 à 5 • mg/ml)

  45. L’ADMINISTRATION INTRAVEINEUSE(2/2) • excipient : sulphobutyle éther bêta- cyclodextrine de sodium SBECD si insuffisance rénale (clairance de la créatinine <50 ml/min), la SBECD s’accumule  privilégier la forme orale !

  46. LA POSOLOGIE • chez l’adulte et l’adolescent • chez l ’enfant de 2 à 12 ans

  47. PARTIE 7 LES ESSAIS CLINIQUES • les études • les effets indésirables • les interactions médicamenteuses

  48. LES ETUDES • traitement de l’aspergillose invasive • efficacité versus amphotéricine B dans le traitement de première intention de l’aspergillose invasive • traitement des candidoses réfractaires • traitement des infections à Scedosporium et à Fusarium • traitement des mycoses invasives chez l’enfant

  49. EFFICACITE VERSUS AMPHOTERICINE B DANS LE TRAITEMENT DE L ’ASPERGILLOSE(1/2) • étude randomisée, comparative et multicentrique • critères d’inclusion âge >12 ans immunodéficience aspergillose invasive prouvée ou probable • critères d’exclusion traitement préalable dans les 14 jours précédents par un antifongique • protocole traitement pendant 12 semaines - soit amphotéricine B 1 à 1,5 mg/kg/j - soit voriconazole posologie usuelle

  50. EFFICACITE VERSUS AMPHOTERICINE B DANS LE TRAITEMENT DE L ’ASPERGILLOSE(2/2) • résultats - quel que soit le site d ’infection le voriconazole a de meilleurs résultats. VFEND, Monographie, Pfizer2002

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