Disfun

1. Disfunção miccional Bexiga Neurogênica

3. O ciclo da micção O armazenamento de urina e a micção ocorrem através de uma atividade coordenada envolvendo: Bexiga (músculo liso) Uretra (músculo liso e estriado) Assoalho pélvico (músculo estriado)

4. O ciclo normal da micção KEY POINT: This diagram shows how the micturition cycle correlates with activities of the detrusor, urethra, and pelvic floor. ADDITIONAL INFORMATION: During the normal process of storage of urine in the bladder, the detrusor muscle of the bladder is relaxed to support bladder filling whereas the bladder neck, urethral rhabdosphincter and pelvic floor muscles contract to prevent leakage of urine. During the normal voiding process, a decrease in the intraurethral pressure and subsequent relaxation of the urethral rhabdosphincter precedes the contraction of the detrusor muscle of the bladder. At the same time, the pelvic floor muscles relax and the bladder neck forms a funnel. Stimulation of the detrusor muscle causes it to contract and the flow of urine begins. The contraction of the detrusor muscle is maintained throughout the voiding process. A bexiga tem a capacidade de distender progressivamente com um discreto aumento da pressão, propriedade essa conhecida como complacência. Não se sabe até que ponto a complacência representa um fenômeno miogênico ou neurogênico. A medida que a bexiga enche, ocorre um aumento da atividade do nervo pudendo que resulta em contração do assoalho pélvico (Reflexo Guardião), ambos controlados através de centro pontinos. Vias descendentes serotoninérgicas parecem inibir os motoneurônios vesicais, aumentar a contração do assoalho pélvico e diminuir o impulso aferente a nível sacral. A micção está primariamente sobre controle parassimpático com modulações oriundas do tronco cerebral e centros corticais. Em condições apropriadas as inibições suprapontinas são suprimidas e centro pontino é a tivado induzindo a micção. O relaxamento do assoalho pévico é mediado por interneurônios GABA-nérgicos nos segmentos sacrais, sob controle do núcleo de Barrington. Há evidências sugerindo que o relaxamento do músculo liso uretral é mediado pela liberação de óxido nítrico. KEY POINT: This diagram shows how the micturition cycle correlates with activities of the detrusor, urethra, and pelvic floor. ADDITIONAL INFORMATION: During the normal process of storage of urine in the bladder, the detrusor muscle of the bladder is relaxed to support bladder filling whereas the bladder neck, urethral rhabdosphincter and pelvic floor muscles contract to prevent leakage of urine. During the normal voiding process, a decrease in the intraurethral pressure and subsequent relaxation of the urethral rhabdosphincter precedes the contraction of the detrusor muscle of the bladder. At the same time, the pelvic floor muscles relax and the bladder neck forms a funnel. Stimulation of the detrusor muscle causes it to contract and the flow of urine begins. The contraction of the detrusor muscle is maintained throughout the voiding process. A bexiga tem a capacidade de distender progressivamente com um discreto aumento da pressão, propriedade essa conhecida como complacência. Não se sabe até que ponto a complacência representa um fenômeno miogênico ou neurogênico. A medida que a bexiga enche, ocorre um aumento da atividade do nervo pudendo que resulta em contração do assoalho pélvico (Reflexo Guardião), ambos controlados através de centro pontinos. Vias descendentes serotoninérgicas parecem inibir os motoneurônios vesicais, aumentar a contração do assoalho pélvico e diminuir o impulso aferente a nível sacral. A micção está primariamente sobre controle parassimpático com modulações oriundas do tronco cerebral e centros corticais. Em condições apropriadas as inibições suprapontinas são suprimidas e centro pontino é a tivado induzindo a micção. O relaxamento do assoalho pévico é mediado por interneurônios GABA-nérgicos nos segmentos sacrais, sob controle do núcleo de Barrington. Há evidências sugerindo que o relaxamento do músculo liso uretral é mediado pela liberação de óxido nítrico.

5. Inervação do trato urinário KEY POINT: This diagram shows the central and autonomic and somaticperipheral motor innervation of the lower urinary tract (LUT). ADDITIONAL INFORMATION: The alternating activity of the detrusor during voiding and the bladder neck, urethral sphincter and pelvic floor muscles during bladder filling iscoordinated by the pontine micturition centre in the central nervous system which is under cerebral cortex control. During bladder filling the sympathetic fibres of the hypogastric nerve ensure relaxation of the bladder and closure of the bladder neck. The urethral rhabdosphincter remains closed due to somatic pudendal nerve activity. The somatic sacral nerve ensures that the pelvic floor muscles are also contracted and as such support the compression of the urethra and prevention of leakage. During voiding, the activity of the hypogastric, pudendal and sacral nervesis inhibited whereas the parasympathetic pelvic nerve is stimulated. Thisresults in relaxation of the bladder neck, urethral rhabdosphincter and pelvic floor muscle and contraction of the detrusor and therefore bladderemptying.KEY POINT: This diagram shows the central and autonomic and somaticperipheral motor innervation of the lower urinary tract (LUT). ADDITIONAL INFORMATION: The alternating activity of the detrusor during voiding and the bladder neck, urethral sphincter and pelvic floor muscles during bladder filling iscoordinated by the pontine micturition centre in the central nervous system which is under cerebral cortex control. During bladder filling the sympathetic fibres of the hypogastric nerve ensure relaxation of the bladder and closure of the bladder neck. The urethral rhabdosphincter remains closed due to somatic pudendal nerve activity. The somatic sacral nerve ensures that the pelvic floor muscles are also contracted and as such support the compression of the urethra and prevention of leakage. During voiding, the activity of the hypogastric, pudendal and sacral nervesis inhibited whereas the parasympathetic pelvic nerve is stimulated. Thisresults in relaxation of the bladder neck, urethral rhabdosphincter and pelvic floor muscle and contraction of the detrusor and therefore bladderemptying.

6. Classificação das disfunções miccionais. SIC - Descreve o comportamento do detrusor e da uretra. Detrusor Normal Hiperativo- Instável, Hiper-reflexo Hipoativo – Hipocontráctil, Arrefléxico Sensibilidade Normal Hipersensibilidade Hiposensibilidade Uretra Normal Hiperaciva - Sincrôca com o detrusor Assincrônica com o detrusor Não relaxamento do colo vesical Dissinergia do esfíncter externo Hipoativa

7. Etiologia da disfunção miccional crônica Classificação etiológica da disfunção miccional crónica. Orgânica Neurológica Não neurológica Inflamações (cistite intersticial) Infecções (TBC, cistite) Enfermidades do TUI (HBP, estenose uretral, esclerose do colo, etc.) Lesões postraumáticas Lesões congênitas (valvulas de uretra posterior) Neoplasias Funcionais Alterações miogênicas Alterações dos reflexos miccionais Alterações da neurotransmissão Psicológicas

8. História Dificuldades. Diários miccionais. História. Doenças neurológicas. Trauma Cirurgias Outras doenças. Alterações concomitantes Medicações concomitantes. Freqüência, urgência, urge-incontinência, manobras que desencadeiam a micção, jato urinário Os achados clínicos tipicamente dependem da localização da lesão, entretanto, freqüentemente os pacientes com lesões neurológicas se apresentam com alterações complexas que resultam de lesões completas e incompletas nos vários níveis de controle do trato urinário inferior. Muitas vezes os pacientes são avaliados tardiamente e apresentam alterações resultantes de complicações como refluxo vesico-ureteral, infecções urinárias, insuficiência renal, etc. A obtenção da história pode ser dificultada por alterações do humor, afasia ou demência. Diários miccionais podem ser muito úteis caracterizando hábitos alimentares, freqüência, volume das micções, urgência, episódios de urgência, urge-incontinência, dor, etc. A função sexual deve ser avaliada. 95% dos pacientes com lesões supra-sacrais apresentam ereções reflexas , porém a disfunção erétil, quando presente, pode traduzir problemas vasculares não relacionados à lesão neurológica. A presença de obstipação pode comprometer a função ao do trato urinário , abolindo o reflexo miccional, resultando em dificuldade de esvaziamento vesical, especialmente em homens. Os achados clínicos tipicamente dependem da localização da lesão, entretanto, freqüentemente os pacientes com lesões neurológicas se apresentam com alterações complexas que resultam de lesões completas e incompletas nos vários níveis de controle do trato urinário inferior. Muitas vezes os pacientes são avaliados tardiamente e apresentam alterações resultantes de complicações como refluxo vesico-ureteral, infecções urinárias, insuficiência renal, etc. A obtenção da história pode ser dificultada por alterações do humor, afasia ou demência. Diários miccionais podem ser muito úteis caracterizando hábitos alimentares, freqüência, volume das micções, urgência, episódios de urgência, urge-incontinência, dor, etc. A função sexual deve ser avaliada. 95% dos pacientes com lesões supra-sacrais apresentam ereções reflexas , porém a disfunção erétil, quando presente, pode traduzir problemas vasculares não relacionados à lesão neurológica. A presença de obstipação pode comprometer a função ao do trato urinário , abolindo o reflexo miccional, resultando em dificuldade de esvaziamento vesical, especialmente em homens.

9. Exame Físico Exame urológico. Status mental. Exame motor. Exame do sensório. Reflexos.

10. Exames Laboratoriais Exames laboratoriais (infecção, hematúria, proteinúria). Provas de função renal. Ureia. Creatinina. DCE. Cintilografia

11. Exames de imagem, endoscopia. Trato urinário superior Trato urinário Inferior

12. Urodinâmica. Avaliação urodinâmica é a reprodução dos sintomas do paciente sob condições controladas. Caracterização da função do detrusor e da função esfincteriana. Indicação formal na suspeita de disfunção neurológica A avaliação urodinâmica engloba medidas de extrema simplicidade como o registro de diários miccionais até complexas avaliações monitorizadas por microcomputadores ligados a periféricos que convertem as variações de pressão em dados. O estudo pode ser acompanhado através de imagens obtidas por intensificadores de imagem e/ou ecografia, permitindo uma avaliação visual da pelve e trato urinário inferior. A avaliação urodinâmica engloba medidas de extrema simplicidade como o registro de diários miccionais até complexas avaliações monitorizadas por microcomputadores ligados a periféricos que convertem as variações de pressão em dados. O estudo pode ser acompanhado através de imagens obtidas por intensificadores de imagem e/ou ecografia, permitindo uma avaliação visual da pelve e trato urinário inferior.

13. Urofluxometria. Registro do resultado entre dois parâmetros desconhecidos (contração vesical e resistência ao fluxo da urina).

14. Cistometria. Avaliação componente passivo durante o enchimento. Valor limitado como procedimento isolado. Estudos miccionais. Vídeo.

16. Detrusor normal. Armazenamento, pressão. Ausência de contrações involuntárias. Micção, contração adequada. Supressão voluntária.

17. Detrusor hiper-reativo. Contrações involuntárias Armazenamento, pressões elevadas. Hiperatividade. Baixa complacência.

18. Detrusor hipo-reativo. Ausência de atividade não inibida. Contração inadequada. arreflexia. bexiga não-contrátil.

19. Uretra Mecanismo de fechamento normal. Esfíncter competente em qualquer atividade. Relaxamento durante a micção. Deficiência esfincteriana. Dissinergia detrusor-esfincteriana

20. Distúrbios neurológicos, fisiopatologia Lesão do neurônio motor inferior. Infra-sacral Lesões do neurônio motor superior Supra-sacral Intracraniana Conceitualmente pode-se entender as conseqüências de lesões completas em vários níveis do sistema nervoso. A transecção medular suprasacral completa não só elimina qualquer inibição de centros suprapontinos mas também, resulta em perda do atividade pontina facilitatória comprometendo a sustentação da contração vesical. A função do esfíncter uretral estriado também é afetada levando a uma “dissinergia”entre a contração vesical e o relaxamento dessa estrutura. Lesões supra-pontinas resultam hiper-reflexia vesical uma vez que há uma abolição das influencias suprapontinas inibitoras. Como regra, não há dissinergia detrusor-esfincteriana. Lesões infrasacrais incluindo o cone medular afetam primariamente a inervação periférica ou o arco reflexo sacral. Podem ser motoras e ou sensitivas e, dependendo da extensão, resultam em uma bexiga acontrátil com uma função normal ou relaxamento das estruturas de continência (esfínceter denervado ou hipoativo’.Conceitualmente pode-se entender as conseqüências de lesões completas em vários níveis do sistema nervoso. A transecção medular suprasacral completa não só elimina qualquer inibição de centros suprapontinos mas também, resulta em perda do atividade pontina facilitatória comprometendo a sustentação da contração vesical. A função do esfíncter uretral estriado também é afetada levando a uma “dissinergia”entre a contração vesical e o relaxamento dessa estrutura. Lesões supra-pontinas resultam hiper-reflexia vesical uma vez que há uma abolição das influencias suprapontinas inibitoras. Como regra, não há dissinergia detrusor-esfincteriana. Lesões infrasacrais incluindo o cone medular afetam primariamente a inervação periférica ou o arco reflexo sacral. Podem ser motoras e ou sensitivas e, dependendo da extensão, resultam em uma bexiga acontrátil com uma função normal ou relaxamento das estruturas de continência (esfínceter denervado ou hipoativo’.

21. Lesão infra-sacral Etiologia Traumatismo medular. Iatrogênica Agenesia sacral Mielite Herpes Zoster Tabes dorsalis carcinoma metastático Doença de disco vertebral Estenose espinhal Diabete Deficiência de vit. B12 Mielodisplasia Esclerose múltipla

22. Lesão Infra-sacral - Clinica Sensação preservada e incapacidade de esvaziar (BN motora (BNM). Esvaziamento preservado sensibilidade comprometida (BN sensitiva (BNS). Geralmente lesões mistas. Complicações: BNS crônica comprometimento motor. BNM crônica perda de sensibilidade.

23. Lesão Medular - História Incont.urinária sem sensação de enchimento ou urgência miccional. A incont. ocorre por interrupção das fibras inibitórias da córtex, ponte e gânglio simpático resultando em atividade sacral reflexa independente. Perda de sensação ocorre por interrupção das fibras ascendentes da coluna dorsal.

24. Lesão medular alta Lesões acima de T6 : disreflexia autonômica com cefaléia, corrimento nasal, sudorese, rubor, elevação da Ta, bradicardia e vasodilatação reflexas.

25. Lesões Intracranianas (Suprapontinas).Etiologia Doença cérebro-vascular Parkinson Tumor cerebral Demência Esclerose múltipla Encefalite Coréia de Huntington Ataxia cerebelar Hidrocefalia com pressão normal. Shy-Drager. O controle do centro pontino da micção por centros mais superiores é extremamente complexo e lesões desse tipo freqüentemente causam hiper-reflexia com diminuição da capacidade vesical. OS infartos cerebelares por outro lado frequentemente se traduzem por arreflexia vesical.O controle do centro pontino da micção por centros mais superiores é extremamente complexo e lesões desse tipo freqüentemente causam hiper-reflexia com diminuição da capacidade vesical. OS infartos cerebelares por outro lado frequentemente se traduzem por arreflexia vesical.

26. Lesão Suprapontina - História Freqüência urinária e urgência com ou sem incontinência. A bexiga se contrai com pequeno volume . Pacientes detectam um súbito desejo miccional e freqüentemente são incapazes de controlar em tempo. Função cognitiva comprometida e urinam em condições sociais inapropriadas.

28. Tratamento - Objetivos Preservação ou melhora do Trato Urinário Superior. Ausência ou controle da infecção. Armazenamento adequado com baixa pressão (abaixo de 40 cm de H2O). Esvaziamento adequado com baixa pressão. Controle adequado. Ausência de coletores ou estomas. Boa adaptação e integração social.

29. Tratamento - O Paciente Prognóstico da doença. Fatores limitantes. Status mental. Motivação. Desejo de permanecer sem dispositivos ou coletores. Atividade sexual. Confiança. Educação. A família: Interesse, confiança, cooperação. Aspectos econômicos Idade

30. Facilitando o armazenamento - Anticolinérgicos Redução das contrações involuntárias de qualquer etiologia. Redução da sintomatologia. Aumento do volume,mas pode não haver mudança do tempo de alarme. Resultado? Em pacientes com diminuição da complacência. Parece não afetar resistência uretral. Resistência à atropina (liberação de neurotransmissores excitatórios não-colinérgicos).

32. Tolterodina Tolterodine-Detrusitol® Maior especificidade M2 Menor atividade M3(<secura na boca) 1/2 vida 4 horas-diferenças relacionadas ao metabolismo hepático. Doses usuais 1-2 mg 2x/dia Detrusitol LA(cápsulas de liberação lenta): 4 mg/dia.

33. Retiradas devido a efeitos adversos Tolterodine - tolerância Tolterodine withdrawal rates were similar to placebo. Tolterodine patients tolerated treatment much better than oxybutynin patients. The majority of the difference in withdrawal rate was due to dry mouth. Oxybutynin patients withdrew due to adverse events at over three times the rate of tolterodine patients. The primary metabolic pathway of oxybutynin chloride is the cytochrome P3A4 system, and the half-life of oxybutynin chloride is approximately 3 hours.24 The half-life of the XL formulation is 12 to 13 hours. The primary metabolite of oxybutynin is N-desethyl oxybutynin.23 Both parent and metabolite have antimuscarinic activity; however, the metabolite is thought to be the primary cause of adverse effects associated with oxybutynin ingestion. After oral ingestion of immediate-release oxybutynin, levels of metabolite increase to a level 6-fold higher than the parent compound. Newer delivery methods have attempted to decrease these high serum levels of metabolite. Oxybutynin chloride (immediate release) undergoes extensive first-pass metabolism in the proximal gut wall owing to resident cytochrome P3A4 in that location which degrades a percentage of the ingested oral dose. This metabolic step limits drug bioavailability and produces high levels of desethyloxybutynin. 25 Bioavailability with the XL formulation is higher, suggesting a reduced first-pass effect. This reduced first-pass effect occurs due to decreased absorption in the proximal small gut and increased absorption in the distal gut and large bowel. Tolterodine withdrawal rates were similar to placebo. Tolterodine patients tolerated treatment much better than oxybutynin patients. The majority of the difference in withdrawal rate was due to dry mouth. Oxybutynin patients withdrew due to adverse events at over three times the rate of tolterodine patients. The primary metabolic pathway of oxybutynin chloride is the cytochrome P3A4 system, and the half-life of oxybutynin chloride is approximately 3 hours.24 The half-life of the XL formulation is 12 to 13 hours. The primary metabolite of oxybutynin is N-desethyl oxybutynin.23 Both parent and metabolite have antimuscarinic activity; however, the metabolite is thought to be the primary cause of adverse effects associated with oxybutynin ingestion. After oral ingestion of immediate-release oxybutynin, levels of metabolite increase to a level 6-fold higher than the parent compound. Newer delivery methods have attempted to decrease these high serum levels of metabolite. Oxybutynin chloride (immediate release) undergoes extensive first-pass metabolism in the proximal gut wall owing to resident cytochrome P3A4 in that location which degrades a percentage of the ingested oral dose. This metabolic step limits drug bioavailability and produces high levels of desethyloxybutynin. 25 Bioavailability with the XL formulation is higher, suggesting a reduced first-pass effect. This reduced first-pass effect occurs due to decreased absorption in the proximal small gut and increased absorption in the distal gut and large bowel.

34. Ditropan XL Cápsulas de oxibutinina com liberação lenta. Ação por 24 horas. Concentrações plasmáticas estáveis após 3 dias de uso contínuo. Incidência de eventos adversos semelhante à Tolterodina. Dose usual para adultos: 10 mg/dia

35. Darifenacin Antagonista M3 altamente seletivo. Menor incidência de efeitos colaterais. Doses usuais 7,5 a 15 mg/dia. Ainda não disponível no Brasil A. Darifenacin is a selective muscarinic M3 receptor antagonist. B. DOSING INFORMATION : The recommended starting dose of extended-release darifenacin is 7.5 milligrams orally once daily. The dose may be increased, two weeks after starting therapy, to 15 milligrams orally once daily if needed. C. PHARMACOKINETICS : Following oral administration of controlled-release darifenacin, bioavailability is 15% to 25%, protein binding is 98%, and the volume of distribution is 163 L. Darifenacin is extensively metabolized in the liver by CYP3A4 and CYP2D6 and excreted in the urine (58%) and feces (44%). The elimination half-life of darifenacin is 13 to 19 hours. D. CAUTIONS : The most common adverse effects associated with darifenacin are dry mouth and constipation. Abdominal pain and dyspepsia have also been reported. The majority of adverse events were mild or moderate in severity and most occurred during the first 2 weeks of treatment. E. CLINICAL APPLICATIONS : Darifenacin is FDA-approved for the treatment of overactive bladder with symptoms of urge urinary incontinence, urgency and frequency. 1.4 PEDIATRIC DOSAGE 1.4.1 NORMAL DOSE A. ORAL  1. Safety and efficacy have not been established in pediatric patients (Prod Info Enablex(R) extended-release tablets, 2004). CONTRAINDICATIONS A. Hypersensitivity to darifenacin or any inactive components (Prod Info Enablex(R) extended-release tablets, 2004) B. Gastric retention and in patients who are at risk for gastric retention (Prod Info Enablex(R) extended-release tablets, 2004) C. Narrow-angle glaucoma, uncontrolled and in patients who are at risk for this condition (Prod Info Enablex(R) extended-release tablets, 2004) D. Urinary retention and in patients who are at risk for urinary retention (Prod Info Enablex(R) extended-release tablets, 2004) 3.2 PRECAUTIONS A. Bladder outflow obstruction (Prod Info Enablex(R) extended-release tablets, 2004) B. Constipation, severe (Prod Info Enablex(R) extended-release tablets, 2004) C. Gastrointestinal obstructive disease (Prod Info Enablex(R) extended-release tablets, 2004) D. Hepatic dysfunction, moderate. Not recommended for patients with severe hepatic impairment (Prod Info Enablex(R) extended-release tablets, 2004) E. Hypersensitivity to solifenacin or other antimuscarinic agents F. Myasthenia gravis (Prod Info Enablex(R) extended-release tablets, 2004) G. Narrow-angle glaucoma (Prod Info Enablex(R) extended-release tablets, 2004) H. Prostatic hypertrophy or conditions associated with urinary retention I. Ulcerative colitis (Prod Info Enablex(R) extended-release tablets, 2004) J. Xerostomia or associated conditions (eg, Sjogren's syndrome) 3.3 ADVERSE REACTIONS 3.3.3 CENTRAL NERVOUS SYSTEM A. CENTRAL NERVOUS SYSTEM EFFECTS  1. ASTHENIA occurred in 1.5% and 2.7% of patients on darifenacin 7.5 milligrams/day (mg/day) and 15 mg/day, respectively, compared with 1.3% of patients on placebo. DIZZINESS occurred in 0.9% and 2.1% of patients on darifenacin 7.5 mg/day and 15 mg/day, respectively, compared with 1.3% of patients on placebo (Prod Info Enablex(R) extended-release tablets, 2004). In one study, the incidence of HEADACHE was 0.9% at a darifenacin dose of 7.5 mg/day and 3.5% at a dose of 15 mg/day compared with placebo 2.4% (Haab et al, 2004). 3.3.5 GASTROINTESTINAL A. GASTROINTESTINAL EFFECTS  1. The most common side effects were DRY MOUTH and CONSTIPATION, which occur during the first 2 weeks of treatment and were, in general, mild to moderate severity. DRY MOUTH occurred in 20% and 35% of patients on darifenacin 7.5 milligrams/day (mg/day) and 15 mg/day, respectively, compared with 8% of patients on placebo. CONSTIPATION occurred in 15% and 21% of patients on darifenacin 7.5 mg/day and 15 mg/day, respectively, compared with 6% of patients on placebo. The discontinuation rate was less than 1.2% for patients who experienced dry mouth and constipation while on darifenacin (Prod Info Enablex(R) extended-release tablets, 2004). 2. ABDOMINAL PAIN, NAUSEA, and DIARRHEA occurred in 2% to 4% of patients on darifenacin (Prod Info Enablex(R) extended-release tablets, 2004). In one study, the incidence of DYSPEPSIA was 1.7% at a darifenacin dose of 7.5 mg/day and 7.8% at a dose of 15 mg/day compared with placebo 2.4% (Haab et al, 2004). 3.3.8 OCULAR A. DRY EYES  1. Dry eyes occurred in 1.5% and 2.1% of patients on darifenacin 7.5 milligrams/day (mg/day) and 15 mg/day, respectively, compared with 0.5% of patients on placebo (Prod Info Enablex(R) extended-release tablets, 2004). 3.3.12 OTHER A. OVERDOSE  3.4 TERATOGENICITY / EFFECTS IN PREGNANCY 3.4.A TERATOGENICITY 1. U.S. Food and Drug Administration's Pregnancy Category C (Prod Info Enablex(R) extended-release tablets, 2004). A. Darifenacin is a selective muscarinic M3 receptor antagonist. B. DOSING INFORMATION : The recommended starting dose of extended-release darifenacin is 7.5 milligrams orally once daily. The dose may be increased, two weeks after starting therapy, to 15 milligrams orally once daily if needed. C. PHARMACOKINETICS : Following oral administration of controlled-release darifenacin, bioavailability is 15% to 25%, protein binding is 98%, and the volume of distribution is 163 L. Darifenacin is extensively metabolized in the liver by CYP3A4 and CYP2D6 and excreted in the urine (58%) and feces (44%). The elimination half-life of darifenacin is 13 to 19 hours. D. CAUTIONS : The most common adverse effects associated with darifenacin are dry mouth and constipation. Abdominal pain and dyspepsia have also been reported. The majority of adverse events were mild or moderate in severity and most occurred during the first 2 weeks of treatment. E. CLINICAL APPLICATIONS : Darifenacin is FDA-approved for the treatment of overactive bladder with symptoms of urge urinary incontinence, urgency and frequency. 1.4 PEDIATRIC DOSAGE 1.4.1 NORMAL DOSE A. ORAL 1. Safety and efficacy have not been established in pediatric patients (Prod Info Enablex(R) extended-release tablets, 2004). CONTRAINDICATIONS A. Hypersensitivity to darifenacin or any inactive components (Prod Info Enablex(R) extended-release tablets, 2004) B. Gastric retention and in patients who are at risk for gastric retention (Prod Info Enablex(R) extended-release tablets, 2004) C. Narrow-angle glaucoma, uncontrolled and in patients who are at risk for this condition (Prod Info Enablex(R) extended-release tablets, 2004) D. Urinary retention and in patients who are at risk for urinary retention (Prod Info Enablex(R) extended-release tablets, 2004) 3.2 PRECAUTIONS A. Bladder outflow obstruction (Prod Info Enablex(R) extended-release tablets, 2004) B. Constipation, severe (Prod Info Enablex(R) extended-release tablets, 2004) C. Gastrointestinal obstructive disease (Prod Info Enablex(R) extended-release tablets, 2004) D. Hepatic dysfunction, moderate. Not recommended for patients with severe hepatic impairment (Prod Info Enablex(R) extended-release tablets, 2004) E. Hypersensitivity to solifenacin or other antimuscarinic agents F. Myasthenia gravis (Prod Info Enablex(R) extended-release tablets, 2004) G. Narrow-angle glaucoma (Prod Info Enablex(R) extended-release tablets, 2004) H. Prostatic hypertrophy or conditions associated with urinary retention I. Ulcerative colitis (Prod Info Enablex(R) extended-release tablets, 2004) J. Xerostomia or associated conditions (eg, Sjogren's syndrome) 3.3 ADVERSE REACTIONS 3.3.3 CENTRAL NERVOUS SYSTEM A. CENTRAL NERVOUS SYSTEM EFFECTS 1. ASTHENIA occurred in 1.5% and 2.7% of patients on darifenacin 7.5 milligrams/day (mg/day) and 15 mg/day, respectively, compared with 1.3% of patients on placebo. DIZZINESS occurred in 0.9% and 2.1% of patients on darifenacin 7.5 mg/day and 15 mg/day, respectively, compared with 1.3% of patients on placebo (Prod Info Enablex(R) extended-release tablets, 2004). In one study, the incidence of HEADACHE was 0.9% at a darifenacin dose of 7.5 mg/day and 3.5% at a dose of 15 mg/day compared with placebo 2.4% (Haab et al, 2004). 3.3.5 GASTROINTESTINAL A. GASTROINTESTINAL EFFECTS 1. The most common side effects were DRY MOUTH and CONSTIPATION, which occur during the first 2 weeks of treatment and were, in general, mild to moderate severity. DRY MOUTH occurred in 20% and 35% of patients on darifenacin 7.5 milligrams/day (mg/day) and 15 mg/day, respectively, compared with 8% of patients on placebo. CONSTIPATION occurred in 15% and 21% of patients on darifenacin 7.5 mg/day and 15 mg/day, respectively, compared with 6% of patients on placebo. The discontinuation rate was less than 1.2% for patients who experienced dry mouth and constipation while on darifenacin (Prod Info Enablex(R) extended-release tablets, 2004). 2. ABDOMINAL PAIN, NAUSEA, and DIARRHEA occurred in 2% to 4% of patients on darifenacin (Prod Info Enablex(R) extended-release tablets, 2004). In one study, the incidence of DYSPEPSIA was 1.7% at a darifenacin dose of 7.5 mg/day and 7.8% at a dose of 15 mg/day compared with placebo 2.4% (Haab et al, 2004). 3.3.8 OCULAR A. DRY EYES 1. Dry eyes occurred in 1.5% and 2.1% of patients on darifenacin 7.5 milligrams/day (mg/day) and 15 mg/day, respectively, compared with 0.5% of patients on placebo (Prod Info Enablex(R) extended-release tablets, 2004). 3.3.12 OTHER A. OVERDOSE 3.4 TERATOGENICITY / EFFECTS IN PREGNANCY 3.4.A TERATOGENICITY 1. U.S. Food and Drug Administration's Pregnancy Category C (Prod Info Enablex(R) extended-release tablets, 2004).

36. Facilitando o armazenamento - Efeitos colaterais. Boca seca. Diminuição da transpiração. Visão borrada. Taquicardia. Sonolência. Hipotensão postural (bloqueio ganglionar). Impotência (altas doses). Contra-indicado em pacientes com glaucoma ou severa obstrução do T.U.I.

37. Tratamento medicamentoso intravesical Realizado através de instilação intravesical de substâncias. Mais utilizadas. Oxibutinina Capsaicina Resiniferotoxina. Tratamento medicamentoso intravesical:    é realizado através de instilação intravesical de substâncias. As mais usadas na atualidade são: oxibutinina, capsaicina e resiniferotoxina. A instilação vesical de oxibutinina deve ser feita no mesma posologia oral. Tem a mesma eficácia do adimnistração oral porém menos efeitos colaterais. Pelo incoveniente do uso geralmente só é usada em pacientes neurológico que já fazem cateterismo vesical para esvaziar a bexiga. A instilação vesical mais efetiva usada atualmente é com a capsaicina e a resiniferotoxina. A capsaicina é extraída das pimentas vermelhas e a resinferotoxina de uma espécie de cactus africano. A aplicação intravesical é única por 30 minutos para as duas drogas no volume correspondente a metade da capacidade cistométrica máxima (capsaicina 1-2 mM e resiferotoxina 50-100 nM). A capsaícina produz uma piora inicial dos sintomas nos primeiros dias seguido de melhora progressiva que dura de 6-9 meses e pode chegar a 65% de sucesso terapêutico. A resiniferotoxina produz melhora progressiva desde o primeiro dia do tratamento com efeito que dura cerca de 12 meses e pode chegar a 85% de sucesso terapêutico.Tratamento medicamentoso intravesical:    é realizado através de instilação intravesical de substâncias. As mais usadas na atualidade são: oxibutinina, capsaicina e resiniferotoxina. A instilação vesical de oxibutinina deve ser feita no mesma posologia oral. Tem a mesma eficácia do adimnistração oral porém menos efeitos colaterais. Pelo incoveniente do uso geralmente só é usada em pacientes neurológico que já fazem cateterismo vesical para esvaziar a bexiga. A instilação vesical mais efetiva usada atualmente é com a capsaicina e a resiniferotoxina. A capsaicina é extraída das pimentas vermelhas e a resinferotoxina de uma espécie de cactus africano. A aplicação intravesical é única por 30 minutos para as duas drogas no volume correspondente a metade da capacidade cistométrica máxima (capsaicina 1-2 mM e resiferotoxina 50-100 nM). A capsaícina produz uma piora inicial dos sintomas nos primeiros dias seguido de melhora progressiva que dura de 6-9 meses e pode chegar a 65% de sucesso terapêutico. A resiniferotoxina produz melhora progressiva desde o primeiro dia do tratamento com efeito que dura cerca de 12 meses e pode chegar a 85% de sucesso terapêutico.

38. Tratamento medicamentoso por aplicações na parede vesical Toxina botulínica. Aumento da capacidade cistométrica. Continência em até 80% dos pacientes com lesão medular. Diminuição da necessidade de anticolinérgicos. Efeitos transitórios (9 meses), tratamento deve ser repetido. Poucos efeitos colaterais. neste tratamentos são usadas aplicações de toxina botulínica no músculo detrusor por cistoscopia. A toxina botulínica age nas placas neuromusculares bloqueando a liberação de acetilcolina impedindo a contração muscular. A dose a se usada em bexiga hiperativa é de 200-300 UI que devem ser divididas em 20-30 pontos de aplicação na parte supratrigonal da bexiga. O efeito dura de 3-6 meses e depois devem ser feitas re-aplicações após este período. Os resultados terapêuticos variam entre 50-70% neste tratamentos são usadas aplicações de toxina botulínica no músculo detrusor por cistoscopia. A toxina botulínica age nas placas neuromusculares bloqueando a liberação de acetilcolina impedindo a contração muscular. A dose a se usada em bexiga hiperativa é de 200-300 UI que devem ser divididas em 20-30 pontos de aplicação na parte supratrigonal da bexiga. O efeito dura de 3-6 meses e depois devem ser feitas re-aplicações após este período. Os resultados terapêuticos variam entre 50-70%

39. Tratamento - detrusor hiperativo. Cirúrgico. Rizotomia Ampliação vesical. Substituição vesical. Morbidade. Cateterismo intermitente: esvaziamento incompleto ocorre em 50% dos pacientes. Muco. Infecção urinária. Tumores (10 a 20 anos).

40. Contornando o problema. HORMONIO ANTIDIURÉTICO. Spray intranasal – 10 a 40 µg. VO – 100 a 400 µg. Efeito por 7 a 12 horas. Restrição hídrica. Diuréticos

41. Promovendo o esvaziamento

42. Aumento da contratilidade - Parassimpaticomiméticos. Acetilcolina. Sem uso clínico devido a sua ação central e ganglionar. Rapidamente hidrolisada pela acetilcolinesterase.

43. Aumento da contratilidade - Parassimpaticomiméticos. Cloridrato de Betanechol (Liberan ®). Ação relativamente seletiva sobre a bexiga e intestino com pequeno efeito cardiovascular. Colinesterase resistente. Efeitos diferentes sobre o músculo liso atônico, descompensado ou normal. Uso indicado em lesões do neurônio motor inferior. Dose: Adultos 100 a 200 mg/dia.

44. Aumento da contratilidade - Parassimpaticomiméticos. Metoclopramida (Plasil ®). Antagonista da dopamina com propriedades colinérgicas: aumentando a liberação de acetilcolina sensibilização dos receptores muscarínicos do músculo liso. Estudo preliminares: aumento da contratilidade do detrusor Mitchell & Venable 1985.

45. Contrações reflexas. Em muitos casos de traumatismo raquimedular ou doenças caracterizadas por hiper-reflexia, a estimulação certas áreas correspondentes aos dermátomos sacrais e lombares pode promover contrações vesicais reflexas. Estimulação rítmica ?efeitos de somação nos receptores de tensão da parede vesical resultando em descarga aferente que ativa o arco reflexo vesical.

46. Compressão externa, Valsalva Credé (compressão manual da bexiga) Mais efetiva em pacientes com hipotonia e resistência uretral diminuída ou próxima ao normal podendo gerar uma pressão de 50 cm de H20. Valsalva Refluxo? contraindicação relativa. Não deve ser usado em pacientes com diminuição de complacência (pressões intravesicais elevadas e risco de dano ao trato urinário superior).

47. Diminuindo a resistência ao esvaziamento - alfa-bloqueadores. Doxazosina Unoprost 2-4 mg/dia Carduran XL® comprimidos de 4 mg liberação lenta. Alfasozina (Xatral OD®) Dose: 10 mg 1x/dia Tamsulosina (Secotex®, Ominic®, Contiflo OD® Dose 0,4 mg 1x/dia.

48. Alfa-bloqueadores. Alfazozina (Xatral OD®) Dose: 10 mg 1x/dia Tamsulosina (Secotex®) Dose 0,4 mg 1x/dia.

49. Diminuindo a resistência ao esvaziamento ao nível do Esfíncter estriado Benzodiazepínicos. Ação predominante no SNC. Potencializa a ação do GABA nos sítio pré e pós sinapticos. Diazepam(Valium®) 4-40 mg/dia, Lader 1987. Poucos estudos comprovando a eficácia. Provavelmente ineficientes no controle da dissinergia detrusor esfincteriana clássica.

50. Diminuindo a resistência ao esvaziamento ao nível do Esfíncter estriado Baclofen. Ação predominante ao nível do SNC Agonista GABA Dose inicial: 5 mg 2x/dia com aumento a cada 3 dias até máximo de 20 mg 4x/dia 73% dos pacientes com disfunção secundária a trauma medular agudo e crônico, apresentam respostas. Florante et.al. 1980. EC: insônia, vermelhidão, prurido,cansaço, fraqueza.

51. Diminuindo a resistência ao nível doEsfíncter estriado Dantrolene (Dantrium®). Ação periférica: promove a liberação intracelular de cálcio inibindo a excitação-contração. Bloqueio da liberação do cálcio não é completo e a contração nunca é abolida completamente. Redução do reflexo maior que da contração voluntária, provavelmente por maior ação nas fibras tipo rápido. Dose: Adultos 25 mg/dia, aumentos de 25 mg cada 4-7 dias até máximo de 400mg em 4 doses. EC:fraqueza, sudorese, euforia, diarréia, hepatotoxicidade (2x/maior em mulheres).

52. Facilitando o esvaziamento Esfincterotomia. Indicações: falhas com anticolinérgicos e autocateterismo. Objetivos: Estabilização ou melhora da função renal. Estabilização ou cura do refluxo vesico-ureteral. Controle da infecção. Diminuição do leak point. Preservar a complacência. Eliminar o autocateterismo.

53. Falhas de esvaziamento Esfincterotomia resultados. 70-90%, Barret et al, 1998. complicações hemorragia 12 a 26% (transfusão 5-20%) disfunção erétil 3 a 65%. Chancellor et al, 1999. 

54. Falhas de esvaziamento Esfincterotomia medicamentosa. Toxina botulínica-A. Schurch et al 1996. 21 de 24% melhora com diminuição significativa do RPM. Efeitos 3 a 9 meses. Reações alérgicas e imunes infreqüentes. 

55. Falhas de esvaziamento. Stent uretral - UroLume®. Resultados semelhantes esfincterotomia Complicações Estenose 3,1%. Incrustração 6%.  Sucesso 5 anos. 71.9% - 1 stent. 21,9% - 2 stent. 6,2% - 3 stent. Chancellor et al, 1999.

56. Falhas de esvaziamento. Cistoplastia de redução. Ressecção do doma vesical. Algum sucesso na bexiga hipotônica ou atônica. As vezes associada a incisão do colo vesical em homens. Mioplastia vesical.

57. Falhas de esvaziamento

58. CATETERISMO INTERMITENTE. Manter volumes fisiológicos. Cuidados gerais. Sonda 12 – 14 Fr. Complicações: Falsa via. Perfuração vesical. Cateterismo intermitente

59. Facilitando o armazenamentoAumentando o resistência uretral. Fármacos. Agentes alfa-adrenérgicos Antidepressivos tricíclicos. Duloxetina Antagonistas beta-adrenérgicos. Estrógeno.

60.  Aumentando a resistência uretral Efedrina. Liberação periférica de NA 25 a 50 mg 4x/dia. Pseudoefedrina (Sudafed ®). 30 a 60 mg 4 x/dia. Imipramina. Também diminuição da contratilidade vesical. 75 mg/dia.

61. Aumentando a resistência uretral Cloridrato de Fenilpropanolamina (Descon®). Propriedades da Efedrina com mesmo efeito periférico e menor estimulação central. 25 a 50 mg e cápsulas de liberação lenta com 75 mg. Dosagem: 50 mg 2x/dia. Midodrin. Longa ação. 5 mg 2x/dia.

62. Duloxetina Inibidor da recaptação de serotonina e noradrenalina. Ação predominantemente central, segmento sacral da medula (pudendo), estimulando o esfíncter estriado. Ação secundária periférica estimulando a musculatura lisa uretral. Incontinência urinária de esforço

63. Facilitando o armazenamento – cirurgia uretral Suspensão vesico-uretral. Sling. Fechamento do colo vesical. Esfínter artificial. Reconstrução do colo vesical. Mioplastia para reconstrução funcional do esfíncter.

64. Contornando o problema. HORMONIO ANTIDIURÉTICO. Spray intranasal – 10 a 40 µg. VO – 100 a 400 µg. Efeito por 7 a 12 horas. Restrição hídrica. Diuréticos

65. Compressão não cirúrgica. Dispositivos vaginais oclusivos. Presários. Plugs uretrais. Microbalões peri-uretrais. Teflon. Colágeno.

66. Importante Seja qual for a forma de tratamento utilizado, a pressão intravesical deverá permanecer baixa, preservando a função do trato urinário superior

67. Mudança do tratamento Deterioração do trato urinário superior. Infecção recorrente ou febre. Deterioração do trato urinário inferior. Armazenamento inadequado. Esvaziamento inadequado. Controle inadequado. Efeitos colaterais. Alterações cutâneas provocadas por dispositivos ou secundárias à incontinência.