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抗原识别受体多样性的产生 和 T 、 B 淋巴细胞的发育. 抗原识别受体多样性的产生. 淋巴细胞抗原识别特点：. 1. TB 细胞都用其抗原识别受体识别抗原 B 细胞： B cell receptor (BCR) T 细胞： T cell receptor (TCR). 2. 一种淋巴细胞仅表达一种抗原受体. 究竟什么样的病原微生物能够突破机体的天然免疫屏障并不能预料。为了能够防御所有可能的病原微生物的感染，特异性免疫应答系统必须能够识别所有可能的外来抗原物质，因此 BCR 和 TCR 必须形成一个巨大的抗原受体库。.
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抗原识别受体多样性的产生 和 T、B淋巴细胞的发育
淋巴细胞抗原识别特点： 1. TB细胞都用其抗原识别受体识别抗原 B细胞：B cell receptor (BCR) T细胞：T cell receptor (TCR) 2. 一种淋巴细胞仅表达一种抗原受体
究竟什么样的病原微生物能够突破机体的天然免疫屏障并不能预料。为了能够防御所有可能的病原微生物的感染，特异性免疫应答系统必须能够识别所有可能的外来抗原物质，因此BCR和TCR必须形成一个巨大的抗原受体库。究竟什么样的病原微生物能够突破机体的天然免疫屏障并不能预料。为了能够防御所有可能的病原微生物的感染，特异性免疫应答系统必须能够识别所有可能的外来抗原物质，因此BCR和TCR必须形成一个巨大的抗原受体库。
人可以表达的抗原受体约为1012个，人的基因总数仅为3－5万个。人可以表达的抗原受体约为1012个，人的基因总数仅为3－5万个。 问题： 为什么人产生的抗体比他自身携带的总的基因数还要多？
内容： 一、BCR重排的发现及BCR胚系基因结构 二、产生BCR多样性的机制 三、TCR的基因结构和多样性的产生
抗体多样性的两种假说： 体细胞突变假说 B细胞发育过程中发生了突变，导致生成的BCR或者抗体变成许多种 ？ 基因片段重排假说 Dreyer和Bennett于1965年提出，即两个基因一条多肽链理论。他们认为BCR由两类基因片段组成，一类编码BCR的V区，一类编码BCR的C区。V区基因含有多个基因片段，只有其中一个片段与C区形成抗体。
X X X X X X 限制性内切酶酶切位点 Tonegawa的设想： BCR胚系基因 经过重排的基因
重排现象的 实验证明
对小鼠胚系DNA和骨髓瘤细胞V和C基因的DNA做序列分析，发现在重排后的V区和C区基因不是直接拼接在一起的，由此发现了J (joining)基因片段和D（diversity）基因片段。
人免疫球蛋白胚系基因图 • l轻链基因位于22号染色体上，k轻链基因位于2号染色体上，重链基因位于14号染色体上。 • V区基因和C区基因。V、D、J基因片段。 • 信号肽L(leader)将各条肽链导入内质网腔后被切去。
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1987 “For his discovery of the genetic principle for generation of antibody diversity" Massachusetts Institute of Technology (MIT) Cambridge, MA, USA Susumu Tonegawa（利根川进） b.1939
每条编码轻链和重链可变区的基因都由数个基因片段组成。每条编码轻链和重链可变区的基因都由数个基因片段组成。 k链：40（Vk）x 5（Jk）= 200个Vk l链：30（Vl）x 4（Jl）= 120个Vl 重链：65（VH）x 27（DH）x 6（JH）= 11000个VH
基因片段重排方式： 12/23规则(12/23 rule) 重组信号序列(recombination signal sequence, RSS): 七核苷酸－12/23核苷酸的随机序列－九核苷酸
（2) 多样性机制之二：重链轻链随机组合 k链：40（Vk）x 5（Jk）= 200个Vk l链：30（Vl）x 4（Jl）= 120个Vl 重链：65（VH）x 27（DH）x 6（JH）= 11000个VH 理论上将产生11000x(200＋120)=3.5x106个不同抗原特异性的抗体，实际上要少一些。因为并不是所有的V基因都以同样频率使用，并不是所有的轻链重链配对都能成功。
（3）多样性机制之三：基因片段结合处的变化（3）多样性机制之三：基因片段结合处的变化 仅仅通过基因重排和随机组合，理论上只能产生3.5x106个不同抗原特异性的抗体，实际上抗体的数目要远远多于这个数字。
抗体多样性主要由CDR体现，其中CDR3在三个高变区中的变化最大。CDR1和CDR2由V区基因编码，CDR3在轻链中是由V基因片段和J基因片段的连接处编码的，在重链中是由D基因编码的。抗体多样性主要由CDR体现，其中CDR3在三个高变区中的变化最大。CDR1和CDR2由V区基因编码，CDR3在轻链中是由V基因片段和J基因片段的连接处编码的，在重链中是由D基因编码的。 为什么CDR3高变区变化最大呢？
对重排后的基因和胚系基因的核苷酸序列进行测定，发现V（D）J不是准确地连在一起的，在连接时增加和减少数个核苷酸，连接多样性(junction diversity)。 核苷酸在连接处的增加或者减少常常导致DNA的读框受到破坏，产生没有功能的抗体。
（4）多样性机制之四：体细胞突变 纯系三组BALB/c小鼠免疫抗原后对特异性抗体可变区的序列分析 抗体的亲和力成熟 (affinity maturation)
（5）重排和高突变的发育控制 重排：抗体基因片段在与抗原无关的情况下装配起来，这样的抗体对抗原具有低亲和力。 体细胞突变：一旦抗原被找到了，对该抗原具有低亲和力的B细胞就会发生体细胞突变，形成高亲和力的B细胞。
BCR和TCR都是识别抗原，那么TCR的基因结构和多样性的产生究竟是否和BCR相似呢？BCR和TCR都是识别抗原，那么TCR的基因结构和多样性的产生究竟是否和BCR相似呢？
TCR结构类似免疫球蛋白，与免疫球蛋白有30-35%同源性。与BCR一样，两种TCR都含可变区和恒定区。TCR结构类似免疫球蛋白，与免疫球蛋白有30-35%同源性。与BCR一样，两种TCR都含可变区和恒定区。
TCR的胚系基因结构（b, g链基因在第7号染色体上， a, d链基因在第14号染色体上） TCR的基因的组成方式与免疫球蛋白基因基本一样。a链和g链基因类似轻链，有V和J基因片段。b链和d链基因类似重链，有VDJ基因片段。
TCR的重排的机制与免疫球蛋白一样，也具有7核苷酸和9核苷酸的重组识别信号，并遵守12/23碱基规则。TCR的重排的机制与免疫球蛋白一样，也具有7核苷酸和9核苷酸的重组识别信号，并遵守12/23碱基规则。
TCR也具有连接多样性。因为TCR具有更多的J基因片段和更多的N区插入，TCR在连接处的变化更大。TCR也具有连接多样性。因为TCR具有更多的J基因片段和更多的N区插入，TCR在连接处的变化更大。
编码TCRb链的D基因片段有两处，这样会增加其有效重排的机会编码TCRb链的D基因片段有两处，这样会增加其有效重排的机会
编码a链的J基因片段有多个，也会增加有效重排的机会编码a链的J基因片段有多个，也会增加有效重排的机会
TCR最大的不同于BCR的地方是它不产生体细胞突变。 为什么？ T细胞仅是识别细胞结合的抗原。这些抗原局部浓度很高，不需要T细胞的亲和力通过体细胞突变增加。 成熟的T细胞不能识别自身抗原，而体细胞突变后可能会产生自身反应性。和B细胞不一样，自身反应的T细胞可以直接引起疾病，因此T细胞不应该通过体细胞突变。
TCR在很多方面与BCR非常相似，也是通过体细胞重排变为多样性的，其重排机理与BCR一样。不过TCR和BCR也有许多不同之处。二者最大的不同是T细胞不发生体细胞突变，由此避免了由体细胞突变产生自身反应性T细胞。TCR在很多方面与BCR非常相似，也是通过体细胞重排变为多样性的，其重排机理与BCR一样。不过TCR和BCR也有许多不同之处。二者最大的不同是T细胞不发生体细胞突变，由此避免了由体细胞突变产生自身反应性T细胞。
内容： 一、 B淋巴细胞的发育 二、 T淋巴细胞的发育
经耐受选择后移到周围淋巴器官 Naïve B细胞 B细胞的发育过程
B细胞的早期发育依赖于骨髓基质细胞（表达黏附分子和B细胞生长因子）B细胞的早期发育依赖于骨髓基质细胞（表达黏附分子和B细胞生长因子）
在pre-B细胞阶段，重链、Iga和Igb、由l5和VpreB组成的替代轻链形成复合物在pre-B细胞阶段，重链、Iga和Igb、由l5和VpreB组成的替代轻链形成复合物
