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第三章 神经系统的发育. 一、 神经管的形成. 神经管 (neural tube) 是中枢神经系统的原基，其形成称为 neurulation 。 其 方式分 primary neurulation 和 secondary neurulation 两种。 1. Primary neurulation: 由外胚层细胞增殖、内陷并最终离开外胚层表面而形成中空的神经管。绝大多数脊椎动物前部神经管的形成采用此种方式。.
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一、神经管的形成 神经管(neural tube)是中枢神经系统的原基，其形成称为neurulation。其方式分primary neurulation和secondary neurulation两种。 1. Primary neurulation: 由外胚层细胞增殖、内陷并最终离开外胚层表面而形成中空的神经管。绝大多数脊椎动物前部神经管的形成采用此种方式。
外胚层细胞的命运：背部中线区的细胞将形成脑和脊髓；中线区外侧的细胞将生成皮肤；上述二者相交处的细胞为神经嵴细胞(neural crest)，它们将迁移各处形成外周神经元、色素细胞、神经胶质细胞等。
神经管形成的起始：来自背部中胚层的信号诱导预置神经板边缘的细胞的背测收缩，而预置的表皮细胞向中线移动，使表皮与神经板交接处凸起形成神经褶。神经管形成的起始：来自背部中胚层的信号诱导预置神经板边缘的细胞的背测收缩，而预置的表皮细胞向中线移动，使表皮与神经板交接处凸起形成神经褶。
神经管与相邻外胚层细胞分离可能与细胞粘连分子有关神经管与相邻外胚层细胞分离可能与细胞粘连分子有关
人类胚胎的神经管闭合缺陷症 不同区域的神经管的封口时间不同。第二区封口失败，胚胎的前脑不发育，即致死性的无脑症；第5区不封口导致脊柱裂口症。 Sonic Hedgehog、Pax3等因子是神经管闭合所必需的。孕妇服用叶酸和适量的胆固醇可降低胎儿神经管缺陷的风险。
2. Secondary Neurulation 特点：神经管由胚胎内细胞组成的实心索中空而成。 鸟类、哺乳类、两栖类动物胚胎的后部神经管及鱼类胚胎的全部神经管的形成采取此种方式。
二、神经诱导作用 1.Organizer mesoderm 诱导神经管的形成 两栖动物胚胎胚孔背唇诱导第二胚轴形成的作用叫做primary embryonic induction
主要胚胎诱导作用也存在于其它物种上 鸭的Hensen`s node移植到鸡胚上诱导一个次级胚轴形成
神经诱导作用的机制 组织中心产生的信号分子(如Chordin、Noggin、Follistatin)可拮抗腹部化信号(如BMP4)，从而使其附近的外胚层细胞朝预置的神经命运发育。
三、神经管的分化 1.脑的分区
2. 后脑的分区 脊椎动物后脑一般都再分出多个菱脑原节(rhom-bomeres),每个菱脑原节是一个发育单位，节内的细胞可交换，而节间不能交换。 后脑产生控制面部和颈部的神经，其产生的神经嵴细胞分化出周边神经和面部骨骼和结缔组织。
Hox基因在菱脑原节表达的转基因动物模型 Hoxb2的一个增强子使lacZ在r3和r5中表达；而Hoxb1的一个增强子使碱性磷酸酶在r4表达。
四、神经元的分化 1.神经元命运的确定－lateral inhibition 跨膜蛋白Delta和Notch的相互作用在神经元命运确定中起关键作用。二者互作后，Notch通过一系列反应抑制NeuroD和Neurogenin的表达。Neurogenin是激活Delta表达所必需的。
2.脊髓沿D－V轴线的分化 脊髓沿背－腹轴线的不同区域的细胞有不同的发育命运.
Dorsal root ganglia Sensory neurons Commissural neurons Motor neurons
BMP4、BMP7 SHH BMP4、BMP7 BMP4 Dorsalin-1 SHH 脊髓沿D－V轴分化的机制 腹部命运：决定于来自脊索和floor plate的信号。将脊索置于脊髓的侧面或背部，其接触的脊髓部位将形成第二个floor plate, 附近分化出motor neuron, 但背部标志基因pax3和pax7的表达受抑制。 腹部信号分子是Sonic Hedgehog，其不同的浓度决定了不同的腹部命运(高浓度诱导motor neurons,而低浓度诱导C. neurons)。 背部命运：决定于来自神经管形成中背部外胚层产生的BMP4和BMP7,它们能够诱导脊髓背部细胞表达BMP4和Dorsalin-1。 背、腹部信号分子间的互作提供了脊髓细胞分化的位置信息。如将notochord去除后，Dorsalin的表达区就向腹部扩展。
3.中枢神经系统的分层 在不同时间点产生的神经元的最终停留位置不同，最早产生的最靠近管腔。 左图为人类胚胎神经管不同区域的管壁的分层图示。最靠近管腔的一层为室管膜层，又叫室管增殖区，其内的细胞维持了分裂能力。 外套层(mantle zone)来自室管膜层的细胞分化为神经元和神经胶质细胞。 边缘区(marginal zone) 主要为神经轴索和胶质细胞。
最初形成的神经管上皮细胞分裂产生两类细胞：能够继续分裂的上皮细胞；失去再分裂能力的神经细胞，它们沿放射状分布的胶质细胞向外迁移。最初形成的神经管上皮细胞分裂产生两类细胞：能够继续分裂的上皮细胞；失去再分裂能力的神经细胞，它们沿放射状分布的胶质细胞向外迁移。
室管膜层区细胞的分裂方式与子细胞命运的关系室管膜层区细胞的分裂方式与子细胞命运的关系 Vertical division:分裂面与表皮细胞长轴平行，产生2个有继续分裂能力的子细胞。 Horizontal division:分裂面与表皮长轴垂直，只产生一个有继续分裂能力的子细胞。 原因：Notch-1和numb蛋白的不均匀分布。
五、神经元的生长和凋亡 1.神经元的结构 神经元一般包括4个组成部分：soma, dendrites, axon, growth cone.
轴突绝缘层－髓鞘(myelin sheath)： 由神经胶质细胞围绕axon形成的多层膜系统，以防止电脉冲在传输过程中损耗。外周神经元的髓鞘由Schwann cell形成，而中枢神经元oligodendrocytes形成。
2. Guidance for axon growth 神经轴突的生长首先决定于其自身表达的基因产物。
神经轴突的生长也决定于其所处的环境因素(environmental cues),某些因素具有吸引作用，而某些具有排斥作用。这些环境因素包括其伸展途径中的组织结构、胞外基质成分、相邻细胞的表面特性。
神经管中的netrin分泌蛋白对连合神经神经元轴突的生长具有吸引作用神经管中的netrin分泌蛋白对连合神经神经元轴突的生长具有吸引作用
体节生骨区中的ephrin对motor neuron的生长起排斥作用
昆虫肢体中跨膜蛋白semaphorin对感觉神经元的生长起排斥作用昆虫肢体中跨膜蛋白semaphorin对感觉神经元的生长起排斥作用
神经营养因子的作用 由靶细胞分泌的NGF、BDNG、NT-3/4/5等是近距离趋向因子，某种因子对一种神经元起吸引作用，但可能对另一种神经元起排斥作用。
3. Synapse formation 当神经元的生长锥抵达靶位(肌细胞、其它神经元、腺体)时，将在二者间形成特化的连接，即神经突触。如运动神经元与肌细胞间将形成neuro-muscular junction.
Agrin诱导乙酰胆碱受体重排和激活其表达的机制Agrin诱导乙酰胆碱受体重排和激活其表达的机制
4. Neural survival 在中枢和周边神经系统的发育中，50％以上的神经元将凋亡。 一个神经元对肌细胞的激活将引起其它与该肌细胞接触的神经元的凋亡。
不同类型的神经元的存活需要不同的营养神经因子，同类神经元在不同的发育阶段也需要不同的因子维持存活。不同类型的神经元的存活需要不同的营养神经因子，同类神经元在不同的发育阶段也需要不同的因子维持存活。
五、神经嵴细胞 发生部位: 神经管闭合处的神经管细胞和与神经管相接的外表层细胞，它们间质细胞化而成为神经嵴细胞。 特点: 具有迁移性。 分化命运：因发生的部位和迁移目的地不同而不同。可分化为感觉、交感及副交感神经系统的神经元和胶质细胞；肾上腺髓质细胞；表皮中的色素细胞；头骨软骨和结缔组织等。
躯干神经嵴细胞的迁移 Dorsolateral migration pathway:由背部向侧翼、再向腹部的迁移，位于表皮与体节之间，分化为色素细胞。 Ventral migration pathway: 进入体节的的迁移，有的在体节中形成背根神经节，有的穿越体节的前半区分化为交感神经和肾上腺髓质细胞。 迁移机制：即将迁移前表达Slug蛋白,用反义寡核苷酸抑制Slug mRNA导致其不迁移；E-和N-cadherin在迁移前表达，在迁移时停止表达。
其它组织对神经嵴细胞迁移的影响 体节细胞的影响: 不同A－P部位的神经嵴细胞都只能从体节的前半部迁移，即使将体节做180o旋转也如此。其原因可能是后半部表达跨膜蛋白Eph成员，而神经嵴细胞表达其配体，二者的互作产生排斥。 神经管和脊索的影响: 均抑制神经嵴细胞的迁移。如果神经嵴细胞迁移前将神经管沿D－V轴转180o,则神经嵴细胞向胚胎背部方向迁移。
头部和胸部神经嵴细胞 头部神经嵴细胞:向背侧方向移动，分化为面部软骨、骨、头部神经元胶质细胞、肌肉等。 心神经嵴(cardiac neural crest) :部分后脑后部的神经嵴细胞产生主动脉内皮细胞和产生主动脉与肺动脉之间的隔膜.
