Применение препарата « Исентресс » ( Ралтегравир ) в схемах АРВТ

1. Применение препарата «Исентресс» (Ралтегравир) в схемах АРВТ А.В. Кравченко Федеральный научно-методический центр по профилактике и борьбе со СПИДомРоспотребнадзора г. Cуздаль 15 апреля 2009 г.

2. Терапия при отсутствии вирусологического ответа на различные классы препаратов Новые лекарственные средства, которые могут быть использованы у пациентов с мультирезистентным штаммом ВИЧ Энфувиртид (ENF) Типранавир (TPV) Дарунавир (DRV) Цель терапии – снижение титра РНК ВИЧ-1 до уровня< 50 копий/мл Маравирок (MVC) Ралтегравир (RAL) Этравирин (ETR)

3. Исследование STARTMRK фазы III: ралтегравир (RAL)в сравнении сэфавирензем (EFV) у пациентов, ранее не получавших антиретровирусной терапии 96 недельпланируемый период наблюдения 48 неделятекущий анализ ВИЧ-инфицированные пациенты, ранее не получавшие антиретровирусной терапии; титр РНК ВИЧ-1 > 5000 копий/мл и отсутствие резистентности к эфавирензу, тенофовиру (TDF) илиэмтрицитабину (FTC) (N = 563) RAL 400 мг 2 раза в сутки+ TDF/FTC (n = 281) EFV 600 мгна ночь + TDF/FTC (n = 282) • Первичная конечная точка: титр РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл на 48 неделе. • Вторичные конечные точки: количество CD4+ клеток, безопасность и переносимость. • 53% пациентов исходно имели титр РНК ВИЧ-1 > 105 копий/мл; 47% -количество CD4+ клеток < 200 клеток/мм3. Lennox J, et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract 896a.

4. STARTMRK – исходные характеристики пациентов *В комбинации стенофовиром и эмтрицитабином

5. STARTMRK: вирусологическая и иммунологическая эффективность к 48 неделе терапии • Достоверно короче время достижения вирологического ответа при терапии RAL по сравнению с EFV (P < 0,001). • Достоверно большее повышение количества CD4+ клеток при терапии RAL по сравнению с EFV. • +189 всравнении с +163 клеток/мм3; Δ 26 клеток/мм3 (95% ДИ: 4-47) Ралтегравир 100 86% Эфавиренз 80 82% Пациенты с титром РНК ВИЧ < 50 копий/мл, % 60 Δ (95% ДИ): 4 (-2, 10)P < ,001 для отсутствия меньшего эффекта 40 20 0 0 2 4 8 12 16 24 32 40 48 Недели RAL, n = 281 279 281 279 281 279 278 280 280 EFV, n = 282 282 282 282 281 282 280 281 281 Lennox J, et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract 896a.

6. STARTMRK – изменения количества CD4 клеток относительно исходных значений (95% ДИ) (наблюдавшийся недостаточный ответ) 189 200 150 163 Среднее изменение количестваCD4 клеток относительно исходного уровня (клеток/мм3) ∆ (95% ДИ) = 26 (4, 47) 100 50 0 0 2 4 8 12 16 24 32 40 48 Недели Количество участвовавших пациентов Ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки * 281 274 277 272 270 266 260 259 258 Эфавиренз 600 мг на ночь* 281 272 272 268 269 266 260 254 251 Lennox J, et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract 896a. *В комбинации стенофовиром и эмтрицитабином

7. STARTMRK: Изменение уровней липидов натощак через 48 недель лечения, по сравнению с исходным уровнем • P<0.001 • P<0.001 • P<0.001 • P<0.001 • ‡ • ‡` • Mean Change (mg/dL) • ‡ • ‡ • Lennox J, et al. 48th ICAAC/46th IDSA; Washington, DC; October 25-28. Abst. H-896a

8. STARTMRK: нежелательные явления к48 неделе терапии • Частоты нежелательных явлений средней и тяжелой степени, связанных с применением препарата, выше в группе эфавиренза, нежели ралтегравира (32% всравнении с 16%; P < 0,001). • Серьезные нежелательные явления отмечались у 10% пациентов обеих групп. • На 8 неделе нежелательные явления со стороны ЦНС отмечались у меньшего количества пациентов, получавших ралтегравир, нежели эфавиренз (10,3% против 17,7%, соответственно; P = 0,015). • Достоверность различия сохранялась до 48 недели терапии. • У 1 пациента из группы ралтегравира и 9 из группы эфавиренза развились злокачественные новообразования. • 2/9 случаев в группе эфавиренза расценены как связанные с применением препарата. Lennox J, et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract 896a.

9. BENCHMRK 1 & 2 III Фаза: ралтегравир (RAL)у ранее леченных пациентов 156 неделяпланируемый анализ 48 неделятекущий анализ ВИЧ-инфицированные пациенты с резистентностью к трем классам препаратов и титромРНК ВИЧ-1 > 1000 копий/мл (BENCHMRK 1: N = 350 Европа, Азия/Океания, Перу; BENCHMRK 2: N = 349 Сев., Юж. Америка) RAL 400 мг 2 раза в сутки+ OBR* (BENCHMRK 1: n = 232; BENCHMRK 2: n = 230) Плацебо + OБР* (BENCHMRK 1: n = 118; BENCHMRK 2: n = 119) *Назначенный исследователем оптимизированный базовый режим терапии (OБР)основывался на исходных данных о резистентности и анамнезе заболевания; разрешался прием дарунавира и типрановира. Steigbigel RT, et al. N Engl J Med. 2008;359:339-354.

10. BENCHMRK 1 & 2: исходные характеристики OБР – оптимизированный базовый режим терапии. Steigbigel RT, et al. N Engl J Med. 2008;359:339-354.

11. 62% • 57% • P*<0.001 • P*<0.001 • 33% • 26% Доля пациентов (95% CI) с уровнем РНК ВИЧ<50 копий/мл через 96 недель терапии(ITT-анализ) • * p-значение получено путем модели логистической регрессии исходя из исходного уровня РНК ВИЧ (log10), применения T-20 впервые в ОБТ, применения DRV впервые в ОБТ, наличие активных ИП в ОБТ. R. T. Steigbigel et al. CROI 2009, Poster #571b

12. 123 • 109 • P*<0.001 • P*<0.001 • 49 • 45 Динамика прироста числа CD4-лимфоцитов (клеток/мкл) (ОТ-анализ) • * p-значение было получено путем создания смешанной модели эффективности исходя из: исходного числа CD4 -клеток, подгруппы,лечения, визита, взаимодействия между визитами и предыдущими переменными. R. T. Steigbigel et al. CROI 2009, Poster #571b

13. Доля пациентов с РНК ВИЧ<50 копий/мл через96 недель терапии в зависимости от исходного уровня РНК ВИЧ и числаCD4 клеток • Подгруппы • N • Доля пациентов • Всего • Исходно РНК ВИЧкопий/мл • >100,000 • ≤100,000 • Исходно CD4 клетки/мкл • ≤50 • >50 и ≤200 • >200 • RAL + OБT • Плацебо + OБT • Прослеживаютсявирусологические неудачи R. T. Steigbigel et al. CROI 2009, Poster #571b

14. N • Доля пациентов • Подгруппы • Всего • ENF • DRV • + • + • - • + • - • + • - • - • + : Впервые применен в ОБТ • - : Не применялся в ОБТ • RAL + OБT • Плацебо + OБТ • Прослеживаютсявирусологические неудачи Доля пациентов с РНК ВИЧ <50 копий/мл через 96 недель терапии в зависимости от препаратов в ОБТ R. T. Steigbigel et al. CROI 2009, Poster #571b

15. Отрегулированная частота и относительный риск (95% CI) подтвержденных СПИД-индикаторных состояний и смерти через 96 недель терапии (двойное-слепое) ● Время до 1-го нового или повторного СИС [медиана (25th - 75th percentile)] – RAL: 9.3 недели (7.4 – 19.1) – Плацебо: 15.0 недели (2.7 - 16.9) В группе RAL продолжительность двойного-слепого исследования было почти на 50% дольше, чем в группе плацебо. В зависимости от клинических конечных точек исследования их частота через 96 недель терапии была ниже у больных, получавших RAL, однако эти различия статистически не достоверны.

16. РезистентностьRAL: Больные с вирусологической неудачей за период с 48 по 96 неделю терапии(ВН>400 копий/мл) Вирусологическая неудача с 48 по 96 неделю (AND VL>400) N = 25 Pbo + OBTN = 8/105* (7.6%) RAL + OBTN = 17/370* (4.6%) Нет данных генотипирования N = 6 Нет мутаций резистентности к RAL N = 4 Есть мутации резистентности к RAL N = 7 * Знаменатель= количество пациентов, продолжавших исследование к 48 неделе.

17. Raltegravir– вирусологическая неудача – больные с мутациями к ИИ Примечание: известные мутации к RAL выделены желтым цветом. †Изменения всех аминокислот по сравнению с исходными данными представлены без редактирования. ‡У пациентов 1, 3, и 6 РНК ВИЧ была <400 copies/mL с последующей ВН без изменения ОБТ.

18. Доля пациентов с клиническими нежелательные явления (НЯ) в течение 96 недель терапии R. T. Steigbigel et al. CROI 2009, Poster #571b

19. Доля пациентов с наиболее частыми* клиническими НЯ, связанными с препаратом‡ (Отрегулированная частота) R. T. Steigbigel et al. CROI 2009, Poster #571b

20. Доля пациентов с лабораторными нарушениями 3-4 степени (Отрегулированная частота) * Критерии токсичности DAIDS. † на 100 больных-год (ПГР) R. T. Steigbigel et al. CROI 2009, Poster #571b

21. Доля пациентов с лабораторными нарушениями 3-4 степени (Отрегулированная частота) *Критерии токсичности DAIDS. † на 100 больных-год (ПГР) § % определен как (количество больных, имевших специфические критерии по амилазе) / (количество больных с результатами исследования амилазы). R. T. Steigbigel et al. CROI 2009, Poster #571b

22. Онкологические заболевания -- относительный риск (95% CI) Для всесторонней оценки риска рака, подобный анализ был сделан, включая все двойные слепые данные от исследований II и III фазы (Протоколы 004, 005, BENCHMRK-1 и -2 и STARTMRK), в которых частота развития рака составила 1.7 /100 ПГР для Ралтегравира и 2.2 /100 ПГР для препарата сравнения - относительный риск (95 % CI) 0.8 (0.4, 1.5). (D. Cooper et al, CROI 2009 Abs R-106, Poster 859). R. T. Steigbigel et al. CROI 2009, Poster #571b

23. Выводы В течение 96 недель терапия с использованием Ралтегравира + ОБТ у больных ВИЧ-инфекцией, ранее получавших АРВТ и испытавших неудачу лечения АРВП трех классов , позволила добиться достоверно более высокого вирусологического и иммунологического эффекта, по сравнению с больными, получавшими плацебо + ОБТ. • У 57% больных, получавших RAL РНК ВИЧ было < 50 копий/мл • У пациентов, получавших активные АРВП в составе ОБТ, доля лиц с неопределяемым уровнем РНК ВИЧ составила 79% • Частота смерти и прерывания терапии была несколько меньше в группе больных, получавших RAL, хотя статистически эти различия не достоверны. • Переносимость Ралтегравира в дозе 400 мг 2 раза в день + ОБТ была хорошей по сравнению с плацебо + ОБТ. R. T. Steigbigel et al. CROI 2009, Poster #571b

24. Исследования SWITCHMRK 1 и 2 (P032 и 033) • Идентичные, многоцентровые, двойные слепые, рандомизированные, активно-контролируемые исследования • Группы пациентов, изучаемые в ходе исследования • Пациенты с хорошим контролем заболевания на фоне постоянного приема LPV/r (2 раза в день) в сочетании с не менее чем 2 НИОТ (и не принимавшие других активных ИП) за период ≥ 3 месяца • РНК ВИЧ <50 копий / мл (ПЦР, США) или <75 копий / мл (рДНК) • Не требовалось наличия непереносимости терапии LPV/r • Пациенты с неудачами антивирусной терапии в анамнезе не были исключены из исследований • Отсутствие ограничений по числу ранее использовавшихся методов АРТ • Отсутствие терапии гиполипидемическими средствами, по крайней мере, в течение 12 недель • Рандомизация (1:1) для продолжения терапии LPV/r или перехода на RAL НИОТ = нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ИП = ингибитор протеазы J. Eron et al., CROI 2009, Abstr.70aLB

25. Протоколы 032, 033 Распределение пациентов Протокол 032 Протокол 033 174‡ Перешли на RAL* 174‡ Остались на LPV/r* 176‡ Перешли на RAL* 178‡ Остались на LPV/r* 25 (14.4%) Прервали лечение† из-за: 3- отсутствия эффекта 7- побочных явлений 9 – отозвали согласие 4- по совету врача 2 – по прочим причинам1 17 (9.8%) Прервали лечение†из-за: 1 - отсутствия эффекта 3 – побочных явлений 6 – отозвали согласие 2 – по совету врача 5 – по прочим причинам2 10 (5.7%) Прервали лечение†из-за: 4- отсутствия эффекта 0- побочных явлений 3 - отозвали согласие 2 - по совету врача 1 - по прочим причинам3 6 (3.4%) Прервали лечение†из-за: 2- отсутствия эффекта 0 - побочных явлений 1 - отозвали согласие 1 - по совету врача 2 - по прочим причинам4 3RAL: не соблюдение протокола (1) 4LPV/r: потеряна связь с пациентом (1), не соблюдение протокола (1) 1RAL:не соблюдение протокола (1), просие причины (1) 2LPV/r: потеряна связь с пациентом (4), не соблюдение протокола (1) *IВ комбинации с базовой антиретровирусной терапией ‡рандомизированны и получили лечение J. Eron et al., CROI 2009, Abstr.70aLB †Причины прерывания лечения были установлены исследователями, проводившими исследование

26. Протоколы 032, 033 Характеристика пациентов на момент начала исследования †ЕС только в протоколе 032 *В комбинации с базовой антиретровирусной терапией. J. Eron et al., CROI 2009, Abstr.70aLB

27. Протоколы 032, 033Характеристика пациентов на момент начала исследования(2) *В комбинации с базовой антиретровирусной терапией. J. Eron et al., CROI 2009, Abstr.70aLB

28. Протоколы 032, 033Использовавшаяся ранее антиретровирусная терапия J. Eron et al., CROI 2009, Abstr.70aLB

29. Протоколы 032, 033АРТ во время исследования TDF=tenofovir, FTC=emtricitabine, 3TC=lamivudine, ABC=abacavir, AZT=zidovudineИТР-ингибитор обратной транскриптазы †нарушители протокола J. Eron et al., CROI 2009, Abstr.70aLB

30. Протоколы 032, 033 Средний процент изменения уровня липидов от исходного на 12 неделе исследования 20 Протокол 032 Протокол 033 RAL + АРТ 10 LPV/r + АРТ 0 1% 2% 4% 2% 1% 1% 3% 8% 1% 4% -1% -1% -2% -3% Изменения от исходного уровня на 12 неделе,% -10 P=0.704 nps** P=0.269 -13% -12% nps** -15% -15% P<0.001 -20 P<0.001 P<0.001 P<0.001 -30 -40 -41% -43% P<0.001 P<0.001 -50 Уровень ОХ натощак Уровень ОХ натощак Не Натощак Натощак Натощак Натощак Натощак Натощак Не Средние мг/дл: ТГ* ТГ* ЛПВП ЛПНП ЛПВП ЛПНП ЛПВП ЛПВП 217 205 166 158 190 164 116 105 49 47 214 211 168 164 210 219 104 104 46 48 В начале 186 205 138 159 113 172 109 103 47 46 183 212 138 166 125 237 103 104 45 46 К 12 неделе *Медиана % изменений **nps - Не определено заранее для анализа J. Eron et al., CROI 2009, Abstr.70aLB

31. 176 176 176 176 175 RAL + АРТ 174 166 169 173 172 178 178 177 177 178 LPV/r + АРТ 174 171 171 171 174 Протоколы 032, 033Процент пациентов (95% ДИ) сРНК ВИЧ <50 копий/мл(НЗ = Н) Протокол 033 Протокол 032 100 94% 87% 90 80 88% РНК ВИЧ <50 копий/мл  (95% ДИ) : -5.8 (-12.2, 0.2)  (95% ДИ) : -6.6 (-14.4, 1.2) 70 Процент пациентов с 81% 60 50 0 4 8 12 24 0 4 8 12 24 Недели Недели Количество пациентов, соблюдавших протокол исследования В протоколе 032, У 149 пациентов, получавших RAL, уровень РНК ВИЧ был < 50 копий/млк 12 неделе; У 134/149 (90%) сохранялось подавление репликации вируса(< 50 копий/мл) к 24 неделе. У 152 пациентов, получавших LPV/r,уровень РНК ВИЧ был < 50 копий/млк 12 неделе; У 145/152 (95%) сохранялось подавление репликации вируса(< 50 копий/мл) к 24 неделе. В протоколе 033, У 157 пациентов, получавших RAL,уровень РНК ВИЧ был < 50 копий/млк 12 неделе; У 148/157 (94%) сохранялось подавление репликации вируса (< 50 копий/мл) к 24 неделе. У 167 пациентов, получавших LPV/r , уровень РНК ВИЧ был < 50 копий/млк 12 неделе; У 161/167 (96%) сохранялось подавление репликации вируса (< 50 копий/мл) к 24 неделе. J. Eron et al., CROI 2009, Abstr.70aLB

32. Протоколы 032, 033 Изменения от исходного уровня числа CD4 клеток (по данным наблюдений) Протокол 033 Протокол 032 60 40 20 17 5 7 5 0 Числа CD4 клеток (клеток/мм3 Изменения от исходного уровня -20  (95% ДИ) : -1.5 (-29.5, 26.6)  (95% ДИ) : 6.6 (-19.0, 32.2) -40 -60 0 4 8 12 24 0 4 8 12 24 Недели Недели Количество пациентов, соблюдавших протокол исследований 176 169 172 168 165 174 159 145 149 148 RAL + АРТ 178 177 174 173 174 174 165 157 158 155 LPV/r + АРТ J. Eron et al., CROI 2009, Abstr.70aLB

33. Протоколы 032, 033Подтверждённые вирусологические неудачи лечения †В комбинации с базовой антиретровирусной терапией *Вирусологическая неудача (ВН) подтверждается при повторном обнаружении РНК ВИЧ с интервалом не менее 1 недели По данным, собранным после окончания исследования: 84% (27/32) пациентов с подтверждённой ВН (>50 копий/мл) в группе RAL сообщили, что их схема лечения в ходе исследования не являлась их 1-й схемой АРТ терапии 66% (18/27) сообщили о наличии ВН при предыдущем лечении (ях) в анамнезе J. Eron et al., CROI 2009, Abstr.70aLB

34. Протокол 032Сводные данные по резистентности на момент неудачи терапии *Данные получены путём сортировки пациентов. Все изменения в составе аминокислот по сравнению с исходными наблюдались в любой из нескольких независимых реакций ПЦР. †Мутации резистентности к ингибиторам обратной транскриптазы не обязательно отражают сопутствующую оптимизированную фоновую терапию. J. Eron et al., CROI 2009, Abstr.70aLB

35. Протокол 033Сводные данные по резистентности на момент неудачи терапии *Данные получены путём сортировки пациентов. Все изменения в составе аминокислот по сравнению с исходными наблюдались в любой из нескольких независимых реакций ПЦР. †Мутации резистентности к ингибиторам обратной транскриптазы не обязательно отражают сопутствующую оптимизированную фоновую терапию. J. Eron et al., CROI 2009, Abstr.70aLB

36. Протоколы 032, 033Комбинированный анализ по подгруппам • Анализ эффективности в зависимости от возраста, принадлежности к расам, продемонстрировал схожие тенденции, как и в исследовании в целом. † 95% ДИбыл рассчитан с использованием метода Миеттинена и Нурминена N = число пациентов в каждой группе лечения; n = число пациентов в каждой подгруппе. J. Eron et al., CROI 2009, Abstr.70aLB

37. Протоколы 032, 033Сводные данные по безопасности терапии • Терапия RALв комбинации с фоновой терапией хорошо переносилась в сравнении с терапией LPV/r в комбинации с фоновой терапией (на основании данных статистического анализа клинических и лабораторных параметров) • В ходе исследований по обоим протоколам не было зарегистрировано серьёзных побочных явлений или случаев смерти, связанных с приёмом препаратов • Отклонения лабораторных показателей от нормы 3 или 4 степени (за исключением уровня липидов) случались редко (<5%) и с одинаковой частотой между группами лечения в исследованиях по обоим протоколам J. Eron et al., CROI 2009, Abstr.70aLB

38. Выводы • Группа пациентов исследования была неоднородной по предыдущей АРТ и включала пациентов с вирусологической неудачей в анамнезе • Ралтегравир показал благоприятное влияние на показатели липидного обмена –ТГ, ОХ, не-ЛПВП на 12 неделе исследования; изменения уровней ЛПНП и ЛПВП от исходных были сопоставимы между 2 группами лечения • Ралтегравир продемонстрировал сходную эффективность терапии (основываясь на доле пациентов с РНК ВИЧ < 50 копий/млк 24 неделе (НЗ=Н) • Переносимость обеих препаратов, и ралтегравираиLPV/r была хорошей J. Eron et al., CROI 2009, Abstr.70aLB