抗菌药物的临床合理应用

1. 抗菌药物的临床合理应用 浙江大学医学院附属第二医院感染性疾病科 刘 进

2. 一、抗菌药物临床应用基本原则 (一) 诊断为细菌、衣原体、支原体、立克次体、真菌等所致的感染性疾病时方有指征应用抗菌药物。包括临床初步诊断和病原学诊断。住院病人抗菌药物使用率，三级医院力争控制在 65% 以下，二级医院力争控制在 50% 以下。 (二) 力求做到有样必采，住院病人有样可采送检率力争达到60%以上，并及时送病原学检查及药敏试验，以期获得用药的科学依据。

3. (三) 一般先进行经验治疗，一旦获得培养结果则进行目标治 疗。 半定量细菌培养法——四区划种 ++ + +++ ++++

4. 半定量 （致病菌或条件致病菌浓度） 相对定量 (CFU/ml ) 临床意义 + ≤104± 多为污染菌 ++ ≈105 污染菌可能性大，重复培养 1+：污染菌 2+：难以确定 3+：感染菌 +++ ≈106 感染菌可能性大，重复培养：2+ ～ 3+：感染菌 ++++ ≥107± 多为感染菌 半定量培养结果的临床意义

5. (四) 临床医生在使用抗菌药物时，应严格掌握抗菌药物的适应症、毒副反应和给药剂量、用法，制订个体化的给药方案。

6. 特殊情况下的抗菌药应用 肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用 放心用，按原治疗剂量 阿齐霉素、氯霉素、多西环素、米诺环素、克林霉素、头孢哌酮、两性霉素B、 莫西沙星、伏立康唑片、伊曲康唑口服液、卡泊芬净 可选用，轻中度肾功能减退时无须减量，重度减退时减少剂量 红霉素、氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、美洛西林、苯唑西林、头孢曲松、 SMZ+TMP*、异烟肼、利福平、乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑、利奈唑烷 小心用，轻中重肾功能减退时均需减量应用 青霉素、替卡西林、阿洛西林、庆大霉素、头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定、头 孢呋辛、头孢西丁、头孢唑肟、头孢孟多、头孢噻肟、头孢他啶、拉氧头孢、氨 曲南、头孢吡肟、亚胺培南、美洛培南、厄他倍南、阿昔洛韦、 不宜用，确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用 氨基糖苷类、万古霉素、替考拉宁、氟胞嘧啶氟康唑、利巴韦林、更昔洛韦、 伊曲康唑和伏立康唑静脉注射液 不能用：四环素类、呋喃妥因、萘啶酸

7. 肝功能减退时抗菌药物的应用

8. 妊娠期患者抗菌药物的选用

9. 抗菌药物对乳儿的潜在不良反应

10. (五)联合： 一般细菌的单一感染不主张联合用药，下述情况才考虑联合用药：  非发酵菌感染；  经验性治疗；  混合感染、复数菌感染；  单一用药不能有效控制的重症感染（败血症、心内膜炎）  需长期治疗易产生耐药的感染（结核病）

11. (六)更换：一般感染患者用药 72 小时(重症感染48小时)后，可根据临床反应或临床微生物检查结果，决定是否需要更换所用抗菌药物。 (七)疗程：一般感染待体温、症状体征及实验室检查明显好转或恢复正常后再继续用药 3 ~ 4 h，共为 7~8 天；扁桃体炎 10 天；非发酵菌、严重感染和特殊感染 14～21 天；肺脓肿 28～42 天；感染性心内膜炎 4~6 周或更长；伤寒在热退后至少继续用药 7~10 天。

12. 二．抗菌药物预防性使用原则 预防用抗生素的正确使用 • 无菌手术术前应用： 1 次，在麻醉诱导时使用 • 肿瘤或化疗后： WBC＜ 2×109/L • 老年患者脑血管病后，排痰不畅或神志不清、昏迷 • 器官移植前后 • 自身免疫病用大剂量糖皮质激素冲击治疗

13. 下述情况不常规应用抗菌药物来预防感染 病毒性疾病（普通感冒、麻疹、病毒性肝炎、水痘等）伴发热者、昏迷、休克、心衰、免疫抑制剂应用等。

14. 2、围手术期预防用药方法 （1）给药方法：术前0.5-2小时内（通常在麻醉诱导期）使用抗菌药物一次，静脉推注或快速滴注（20-30 min内滴完），以保证在发生污染前血清和组织中的抗生素达到有效药物浓度（>MIC90），如手术超过 3 小时或失血量大于1500ml，术中追加一次（长半衰期抗生素头孢曲松不需追加剂量）。总预防用药时间一般不超过24小时，个别情况可延长至48小时。 （2）预防用抗生素的选择：

15. 常见手术预防用抗菌药物表〔2009〕38号

16. 机体药物病原菌关系 机 体 不良反应 抗病能力 体内过程 致病作用 抗菌作用 抗菌药物 病原微生物 耐药性

18. 药代/药效动力学（PK/PD）特点 浓度依赖性强持续效应 氨基糖苷类 喹诺酮类 每天1次给药 时间依赖性弱持续效应 青霉素类 每天多次给药 头孢菌素类 其他β-内酰胺类 时间依赖性强持续效应 阿齐霉素 每天1~2次给药 万古霉素

19. 透性降低 • OrpD2 • LPS • 水解酶 • 头孢菌素酶 • 碳青霉烯酶 • AME • AAC(6’)-Ib-cr • …… 细菌的主要耐药机制 • 主动外排 • MexAB-MefX • MexCD-MexY • MexEF-TolA • NfxC • NalA • 靶点突变 • 头孢菌素酶 • 氨基糖苷类 • FQ • ……

20. 当前的主要耐药菌 （1）耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA、MRSCon）感染率增高 （2）耐青霉素和/或耐大环内酯类肺炎链球菌（PRSP） （3）耐万古霉素的场球菌（VRE） （4）产超广谱β内酰胺酶（ESBL）的肠杆菌科细菌 （5）多耐药细菌（MDR）：非发酵菌 （6）泛耐药细菌（PDR）：非发酵菌、少数肠杆菌科细菌

21. 三、β内酰胺类

22. 1.青霉素类 青霉素类特点 • 繁殖期杀菌剂，杀菌作用强， 对敏感菌感染疗效肯定。 • 水溶性好，组织分布广， 大剂量CSF浓度高。 • 毒性低。 • 价廉。 • 过敏反应率高。

23. 溶血性链球菌 肺炎链球菌 草绿色链球菌 肠球菌 消化球菌 消化链球菌等 白喉、炭疽、破伤风、气性坏疽、鼠咬热、钩端螺旋体病、流脑、梅毒等

24. 2. 耐酶青霉素 苯唑西林、氯唑西林等 用于产青霉素酶的葡萄球菌感染 3. 广谱青霉素 药理特点 （1）氨苄西林、阿莫西林 对革兰阳性球菌：上述各类链球菌 部分革兰阴性杆菌： 流感杆菌 沙门菌属 大肠埃希菌（耐药株>85%）

25. （2）哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、替卡西林 铜绿假单胞菌 肠杆菌科细菌 革兰阳性球菌

26. 青霉素类应用注意事项 1．无论采用何种给药途径，用青霉素类药物前必须详细询问患者有无青霉素类过敏史、其他药物过敏史及过敏性疾病史，并须先做青霉素皮肤试验。 2．过敏性休克一旦发生，必须就地抢救，并立即给病人注射肾上腺素，并给予吸氧、应用升压药、肾上腺皮质激素等抗休克治疗。 3．全身应用大剂量青霉素可引起腱反射增强、肌肉痉挛、抽搐、昏迷等中枢神经系统反应（青霉素脑病），此反应易出现于老年和肾功能减退患者。 4．青霉素不用于鞘内注射。 5．青霉素钾盐不可快速静脉注射。 6．本类药物在碱性溶液中易失活。

27. 2.头孢菌素类 第一代头孢菌素 特点：▪主要适用于MSSA、溶血性链球菌和肺链所致的感染； ▪亦可用于流感、奇异、大肠敏感株所致的尿路感染以及 肺炎等。 ▪头孢唑林常用于预防手术后切口感染。 ▪对β-内酰胺酶（Ⅱb）稳定性差；不易进入CSF，有一 定的肾毒性。 头孢氨苄（Ⅳ） 头孢唑林（Ⅴ） 头孢拉定（Ⅵ） BushⅠ 头孢菌素酶 染色体 AmpC 肠杆菌属 拘橼酸杆菌属 沙雷氏菌 质粒 肺克 大肠 铜绿 志贺菌 BushⅡa 青霉素酶 质粒 PC1 G+球菌（金葡菌） 极少见于大肠 Ⅱb 广谱酶 质粒 TEM-1、2大肠 克雷白 嗜血杆菌（ROB-1） SHV-1 奈瑟菌 沙门菌 志贺菌 假单胞菌Ⅱbe 超广谱酶 质粒 TEM-3~29大肠杆菌 克雷白菌 （ESBLS） SHV-2~6 铜绿假单胞菌（PER-1） CTX- M 染色体 KI、PER-1 产酸克雷白菌 铜绿假单胞菌 Ⅱbr 耐酶抑制剂 染色体 TEM-30~41 大肠杆菌 广谱酶 TEM- 44、45 Ⅱf 碳青霉烯酶 染色体 IMI-1、NMC-A 肠杆菌属 假单胞菌Sme-1 粘质沙雷菌BushⅢ 金属酶 染色体 L1 嗜麦芽窄食单胞菌 铜绿假单胞菌 IMP-1 嗜水气单胞菌 芳香黄杆菌 CcrA 脆弱拟杆菌BushⅣ 青霉素酶 染色体 Zinc-Lam 洋葱假单胞菌

28. 第二代头孢菌素 特点： ▪ 主要用于MSSA、链球菌属、肺链等G+球菌，以及流 感、大肠、奇异杆菌等敏感株所致敏呼吸、尿路、腹 腔和中枢感染感染。 ▪ 用于腹腔感染和盆腔感染时需与抗厌氧菌药合用。 ▪ 对β内酰胺酶（Ⅱb）比第一代稳定。 ▪ 肾毒性第一代低。 ▪ 部分品种可穿透进入炎症CSF中。

29. 头孢克罗 头孢呋新 尚可用于对磺胺药、青霉素或氨苄西林耐药的脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌所致脑膜炎的治疗，也用于手术前预防用药。头孢呋辛酯口服尚可用于淋病奈瑟球菌（包括产青霉素酶及非产青霉素酶菌株）所致单纯性淋菌性尿道炎、宫颈炎、直肠肛门感染。 头孢丙烯 头孢美唑 抗菌活性较强，骨和软组织浓度高，对部分ESBLs稳定，很强抗厌氧菌作用。 头孢西丁 同头孢美唑

30. 头霉素类 品种：头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦等 药理特点： 1. 抗菌谱与抗菌作用与第二代头孢同； 2. 对肠杆菌科ESBLs株有效； 3. 对厌氧菌（包括脆弱类杆菌）有效； 4. 对铜绿假单胞菌耐药； 5. 适宜于外科，妇产科手术预防用药。

31. 第三代头孢菌素 特点： ▪ 适用于敏感肠杆菌科等G－杆菌所致严重感染等。 ▪ 治疗腹腔、盆腔感染时需与抗厌氧菌药如甲硝唑合用。 ▪ 本类药物对化链、肺链、MSSA所致的各种感染亦 有效，但并非首选用药。 ▪ 头孢他啶、头孢哌酮可用于铜绿假单胞菌所致的各种 感染。 ▪ 对β-内酰胺酶（Ⅱb）高度稳定，对ESBLs 不稳定。 ▪ 基本无肾毒性。 ▪ 部分品种可通过 BBB。 BushⅠ 头孢菌素酶 染色体 AmpC 肠杆菌属 拘橼酸杆菌属 沙雷氏菌 质粒 肺克 大肠 铜绿 志贺菌 BushⅡa 青霉素酶 质粒 PC1 G+球菌（金葡菌） 极少见于大肠 Ⅱb 广谱酶 质粒 TEM-1、2大肠 克雷白 嗜血杆菌（ROB-1） SHV-1 奈瑟菌 沙门菌 志贺菌 假单胞菌Ⅱbe 超广谱酶 质粒 TEM-3~29大肠杆菌 克雷白菌 （ESBLS） SHV-2~6 铜绿假单胞菌（PER-1） CTX- M 染色体 KI、PER-1 产酸克雷白菌 铜绿假单胞菌 Ⅱbr 耐酶抑制剂 染色体 TEM-30~41 大肠杆菌 广谱酶 TEM- 44、45 Ⅱf 碳青霉烯酶 染色体 IMI-1、NMC-A 肠杆菌属 假单胞菌Sme-1 粘质沙雷菌BushⅢ 金属酶 染色体 L1 嗜麦芽窄食单胞菌 铜绿假单胞菌 IMP-1 嗜水气单胞菌 芳香黄杆菌 CcrA 脆弱拟杆菌BushⅣ 青霉素酶 染色体 Zinc-Lam 洋葱假单胞菌

32. 头孢噻肟 , 头孢三嗪 ，头孢哌酮 , 头孢他啶 肠杆菌科 绿脓 耐酶 排泄 其它 头孢噻肟 ＋＋＋＋ ＋ 耐 肾 肝内代谢 头孢哌酮 ＋＋ ＋＋＋ 不耐 肝胆 出血倾向 头孢曲松 ＋＋－＋＋＋ ＋＋ 耐 肝胆 半减期长CSF高 头孢他啶 ＋＋＋ ＋＋＋ 耐 肝 免疫缺陷者感染

33. 口服三代头孢菌素 • 头孢地尼 Cefdinir • 头孢布烯 Cefibuten • 头孢特仑酯 Cefteram Pivoxil • 头孢妥仑匹酯 Cefditoren Pivoxil • 头孢克肟 Cefixime • 头孢泊肟酯 Cefpodoxime Proxetil 第三代口服头孢菌素主要用于治疗敏感菌所致轻、中度感染，也可用于经第三代头孢菌素注射剂治疗病情已基本好转后的病例；但需注意第三代口服头孢菌素均不宜用于铜绿假单胞菌和其他非发酵菌的感染。

34. 第四代头孢菌素 特点： ▪ 对G+ 球菌作用强于第三代（MRSA、肠球菌）。 ▪ 对Ⅰ型酶（Amp C）稳定、对 ESBLs 部分稳定。 ▪ 对铜绿假单胞菌有活性。 ▪ 适用于多重耐药菌所致的医院内感染、 中性粒细胞 减少致难治性感染和耐药肺链炎球菌等感染。 头孢匹罗 头孢吡肟（马斯平） 头孢唑兰 头孢瑟利 BushⅠ 头孢菌素酶 染色体 AmpC 肠杆菌属 拘橼酸杆菌属 沙雷氏菌 质粒 肺克 大肠 铜绿 志贺菌 BushⅡa 青霉素酶 质粒 PC1 G+球菌（金葡菌） 极少见于大肠 Ⅱb 广谱酶 质粒 TEM-1、2大肠 克雷白 嗜血杆菌（ROB-1） SHV-1 奈瑟菌 沙门菌 志贺菌 假单胞菌Ⅱbe 超广谱酶 质粒 TEM-3~29大肠杆菌 克雷白菌 （ESBLS） SHV-2~6 铜绿假单胞菌（PER-1） CTX- M 染色体 KI、PER-1 产酸克雷白菌 铜绿假单胞菌 Ⅱbr 耐酶抑制剂 染色体 TEM-30~41 大肠杆菌 广谱酶 TEM- 44、45 Ⅱf 碳青霉烯酶 染色体 IMI-1、NMC-A 肠杆菌属 假单胞菌Sme-1 粘质沙雷菌BushⅢ 金属酶 染色体 L1 嗜麦芽窄食单胞菌 铜绿假单胞菌 IMP-1 嗜水气单胞菌 芳香黄杆菌 CcrA 脆弱拟杆菌BushⅣ 青霉素酶 染色体 Zinc-Lam 洋葱假单胞菌

35. 各代头孢特点 头孢菌素类 抗G+球菌 抗G-杆菌 酶稳定性 第一代头孢菌素（Ⅰ～Ⅷ） 头孢唑啉（Ⅴ） 第二代头孢菌素 头孢呋辛 第三代头孢菌素 头孢噻肟 头孢哌酮 头孢三嗪 头孢他啶 第四代头孢菌素 头孢吡肟

36. 头孢菌素应用注意事项 1.禁用于对任何一种头孢菌素类抗生素有过敏史及有青霉素过敏性休克史的患者。 2.用药前必须详细询问患者先前有否对头孢菌素类、青霉素类或其他药物的过敏史。有青霉素类、其他β内酰胺类及其他药物过敏史的患者，有明确应用指征时应谨慎使用本类药物。在用药过程中一旦发生过敏反应，须立即停药。如发生过敏性休克，须立即就地抢救并予以肾上腺素等相关治疗。 3.本类药物多数主要经肾脏排泄，中度以上肾功能不全患者应根据肾功能适当调整剂量。中度以上肝功能减退时，头孢哌酮、头孢曲松可能需要调整剂量。 4.氨基糖苷类和第一代头孢菌素注射剂合用可能加重前者的肾毒性，应注意监测肾功能。 5.头孢哌酮可导致低凝血酶原血症或出血，合用维生素K可预防出血；本药亦可引起戒酒硫样反应。用药期间及治疗结束后72小时内应避免摄入含酒精饮料。

37. 3.碳青霉烯类 特点  广谱和强大的抗菌活性（Ｇ－、Ｇ＋和厌氧菌）； 迅速杀菌和减少内毒素的释放；  对临床常见β内酰胺酶（ESBL、AmpC、SSPL、2br） 高度稳定；  对肠杆菌科细菌（大肠、肺克、肠杆菌）高度敏感； 对碳青霉烯类耐药的肠杆菌极罕见； 接种物反应极小； 临床疗效肯定； 安全性和耐受性良好。

38. 碳青霉烯类药物的分类

39.  对大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌（包括ESBL、SSBL菌株） • 几乎100%敏感； •  对肠杆菌属、枸橼酸杆菌属（包括产AmpC菌株） • 几乎100%敏感； •  对铜绿假单胞菌 • 比阿培南、美洛培南、亚胺培南、帕尼培南； • 对鲍曼不动杆菌 亚胺培南、美洛培南、比阿培南、帕尼培南； •  抗葡萄球菌、肠球菌等活性 • 厄他培南、帕尼培南、亚胺培南、美罗培南

40. 碳青霉烯类主要使用于以下三类病人 1． 重症感染 包括院内获得性肺炎、VAP、败血症、腹膜炎以及中性粒细胞减少的发热病人，在病原体明确前，为了尽量覆盖可能的病原菌，常作为经验性治疗的首选药物，病原明确后可继续使用，也可 “降阶梯治疗”。 2． 多重耐药菌感染的治疗，如产 ESBLs 菌株、产 AmpC 酶菌株或同时产 ESBLs 及 AmpC 酶菌株的感染。 3． 第三、四代头孢菌素及复合制剂疗效不理想的细菌引起的腹膜炎、肺炎、败血症等。

41. 4. β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂 适应证 本类药物适用于因产β内酰胺酶而对β内酰胺类药 物耐药的细菌感染，但不推 荐用于对复方制剂中抗生素 敏感的细菌感染和非产β内 酰胺酶的耐药菌感染。

42. 阿莫西林/克拉维酸 适用于产β内酰胺酶的流感、卡他、大肠和MSSA所致感染。重症感染者或不能口服者应用本药的注射剂，轻症感染或经静脉给药后病情好转的患者可予口服给药。 氨苄西林/舒巴坦 静脉给药及其口服制剂舒他西林的适应证与阿莫西林/克拉维酸同。 头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸、哌拉西林/三唑巴坦仅供静脉使用，适用于产β内酰胺酶的大肠、肺克等肠杆菌科细菌、铜绿和拟杆菌属等厌氧菌所致的各种严重感染。

43. 氨苄西林 阿莫西林 替卡西林 头孢哌酮 哌拉西林 舒巴坦 克拉维酸 克拉维酸 舒巴坦 三唑巴坦 肠杆菌科 ++ ++ ++～+++ +++ ++～+++ 绿脓、沙雷 ++～ +++ +++ ++～+++ 不动杆菌   肠球菌 ++ ++ ++～ +++  +++ 嗜麦芽窄食 单胞菌 +++ 中枢感染 +   +

44. β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂应用注意事项 1．应用阿莫西林/克拉维酸、替卡西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦和哌拉西林/三唑巴坦前必须详细询问药物过敏史并进行青霉素皮肤试验，对青霉素类药物过敏者或青霉素皮试阳性患者禁用。对以上合剂中任一成分有过敏史者禁用该合剂。 2．有头孢菌素或舒巴坦过敏史者禁用头孢哌酮/舒巴坦。有青霉素类过敏史的患者确有应用头孢哌酮/舒巴坦的指征时，必须在严密观察下慎用，但有青霉素过敏性休克史的患者，不可选用头孢哌酮/舒巴坦。 3．应用本类药物时如发生过敏反应，须立即停药；一旦发生过敏性休克，应就地抢救，并给予吸氧及注射肾上腺素、肾上腺皮质激素等抗休克治疗。 4.中度以上肾功能不全患者使用本类药物时应根据肾功能减退程度调整剂量。 5. 本类药物不推荐用于新生儿和早产儿；哌拉西林/三唑巴也不推荐在儿童患者中应用。

45. 四、大环内酯类 16员环大环内酯类（70 — 80年代） ：  无味红霉素（Erythromycin estolatr）  乙琥红霉素（Erythromycin ethylsuccinate）  白霉素（Leucomycin） A1（3%-12%）、A2（5%-25%）、A3（40%-70%）  交沙霉素（Josamycin）  麦迪霉素（Midecamycin） A1、A2＞A3、A4  醋酸麦迪霉素（米欧卡霉素，Miocamycin）  螺旋霉素（Spiramycin）  乙酰螺旋霉素（Acetyl Spiramycin）  麦白霉素（Meleumycin） 白霉素＋麦迪霉素

46. 14员环大环内酯类（80年代以后） ：  罗红霉素（Roxithromycin）- 83年  甲红霉素（克拉霉素，Clarithromycin）- 90年  地红霉素（Dirithromycin）- 93年  氟红霉素（Flurithromycin）- 刚完成临床 15员环大环内酯类：  阿奇霉素（Azithromycin）- 88年 以上品种称之为新大环内酯类

47. 新大环内酯类（抑菌剂）发挥杀菌作用  与细菌70S核糖体的50S亚单位结合,抑制细菌蛋白合成；  细胞穿透作用和菌体细胞内高浓度作用；  增强粒细胞的吞噬作用；  溶菌作用（破坏胞壁层）；  靶向释放作用；  抗菌素后效应(PAE)。 抑菌细胞外细菌 杀菌细胞内细菌（不典型病原体）

48. 新大环内酯类抗菌谱 • 需氧G＋和G－球菌 • 厌氧球菌 • 军团菌 • 幽门螺杆菌 • 鸟分支杆菌 • 支原体和衣原体   

49. 我国不同人群CAP患者初始经验性抗感染治疗的建议我国不同人群CAP患者初始经验性抗感染治疗的建议 中华医学会呼吸病学分会. 中华结核和呼吸杂志.2006, 29:651-655

50. 五、氟喹诺酮类 喹诺酮类药物的发展历史