Bioéquivalence & génériques: S cience et Polémiques

1. Bioéquivalence & génériques:Science et Polémiques NATIONAL VETERINARY S C H O O L T O U L O U S E PL Toutain Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse, France Version du 3 février 2009

2. [PHENYTOIN] µg/mL WEEKS Change in phenytoin excipients results in epidemic toxicity * Bochner F, et al. Proc Aust Assoc Neurol 1973;9:165-70

3. Bioequivalence: EMEA • Guideline on the investigation of bioequivalence(2009) (Draft) • This guideline defines when bioequivalence studies are necessary and formulates requirements for their design, conduct, and evaluation. • The guideline focuses primarily on bioequivalence for immediate release dosage forms with systemic action. • Questions & Answers on the Bioavailability and Bioequivalence Guideline London, 27 July 2006 • Doc Ref: EMEA/CHMP/EWP/40326/2006

4. Guideline on the investigation of bioequivalence: other guidelines • Specific recommendations regarding bioequivalence studies for modified release products, transdermal products and orally inhaled products are given in other guidelines • Recommendation for the comparison of biologicals to reference medicinal products can be found in guidelines on biosimilar products. • Recommendations for pharmacokinetics of therapeutic proteins are also described in a specific guideline (CPMP/EWP/89249/04)

5. Bioequivalence: FDA Guidance for Industry Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) January 2001

6. Les génériques

7. Définition légale du générique(Directive 2001/83/EC, Article 10(2)(b)) • Une définition légale a été introduite dans le Code de la Santé Publique depuis 1996 (article L.5121-1 CSP) : • on entend par spécialité générique d'une autre spécialité, une spécialité qui a la même composition qualitative et quantitative en principes actifs, la même forme pharmaceutique, et dont la bioéquivalence avec la spécialité de référence a été démontrée par des études appropriées de biodisponibilité.

8. Marché des génériques en volume et en valeur en 2006 (LEEM) • Pour les médicaments génériqués, les génériques dépassent les princeps . Les génériques ont permis à la Sécurité Sociale de réaliser une économie d’un milliard d’euros en 2008

9. Pharmaceuticals – Justification of high prices • High risk industry • Must ensure investment return • High cost of raw materials • Must ensure companies have funds to invest in R&D to bring new and innovative life saving products for all of humanity

10. Evolution du marché des génériques en France

11. Parts de marché des génériques aux US Proportion des prescriptions (%) Proportion des dépenses (%)

12. Foisonnement actuel des génériques • Environ 800 dossiers de génériques sont déposés chaque année à l'AFSSAPS, soit 3 par jour ouvrable. • En 2008, sur 519 AMM délivrées en France, 467 concernaient des génériques, soit 90% des AMM. • À l'échelle européenne, 65 % des demandes déposées en 2008 concernaient des génériques Question: combien y a-t-il de génériques vraiment différents pour une spécialité donnée de référence? (distinction entre génériques issus de différentes firmes de simples copies conformes ou seule l’étiquette change)

13. Foisonnement actuel des génériques : les problèmes • Quid de la substitution entre génériques • Quid du risque nominal de 5% qui est retenu dans les études de BE • Quid des effets de la diminution des prix sur la consommation et la surconsommation de médicament • Quid de la traçabilité, de la pharmacovigilance (effet de dilution de l’info?) etc.

14. Le répertoire des génériques • Le répertoire des génériques, créé et géré par l’Afssaps, est constitué par les groupes génériques représentant le médicament princeps et ses génériques – commercialisés ou non-. • En 2007 il représente 2,9 milliards d’euros de chiffre d’affaires (1,1 milliard pour les princeps et 1,8 milliard pour les génériques) soit près de 16% du marché remboursable

15. Influence du nombre de génériques sur le marché sur le prix du générique (US) Est-ce une bonne nouvelle ou un facteur possible de surconsommation des médicaments? Le cas des antibiotiques

16. In: Clinical infectious deseases 2005 41 114-117

17. Correlation between community use and the number of trade names for oral-use agents for 6 antibacterial classes in EU High consumption countries Low consumption countries Nb of trade names Nb of trade names

18. Generic competition for drugs availability: Is it a good medicinal practice to encourage the use of old antibiotics rather new ones?

19. Is it a good medicinal practice to encourage the use of old antibiotics rather new ones? • Traditionally, from a public health perspective, it was encouraged not to employ newer drugs, but rather to use the older antibiotics. • The recommendation whether to choose older rather than newer antibiotics was recently challenged on an epidemiological basis (Amyes et al., 2007) and shown to be flawed for quinolones, cephalosporins and carbapenems.

20. For three antibiotic classes (quinolones, cephalosporins and carbapenems), it was observed that the less active drugs could be worse at hastening the spread of resistance than more active drugs in the same class. This led the authors to qualify the (WHO) stratagem of recommending the use of old antibiotics as part of microbiological folklore.

21. La montée des critiques adressées aux génériques • Publications dans la littérature scientifique • Anti-épileptiques • Cyclosporine • Psychotropes • Antibiotiques • ……. • Opinion des prescripteurs (le testimonial)

23. The case of cyclosporine • A meeting of 14 transplant and pharmacokinetic specialists from Europe and North America was convened in November 2001 to evaluate scientific and clinical data regarding the use of different formulations of cyclosporin A (CsA). • The following consensus was achieved. (1) CsA is a critical-dose drug with a narrow therapeutic window. Clinical outcomes after transplantation are affected by the pharmacokinetic properties of CsA, particularly by its bioavailability, and by intrapatient variability in CsA exposure. (2) Standard hioequivalence criteria do not address differencesin CsA pharmacokinetics between transplant recipients and healthy volunteers, or between subpopulations of transplant recipients. (3) In some circumstances, currently available formulations of CsA that meet standard bioequivalence criteria are likely to be nonequivalent with respect to pharmacokinetic characteristics. (4) The choice of CsA formulation can affect the short- and long-term clinical outcome.

25. Le cas des anti-épileptiques

26. Le cas des anti-épileptiques:remise en cause de la substitution

27. Le cas des anti-épileptiques :la réponse de l’AFSSAPS Rem: le principe de précaution n’a pas été invoqué pour cette question

28. La communication de l’assurance maladie

29. Le médicament générique est la copie exacte du médicament de marque(Site Web de l’assurance maladie) La communication de l’AM est militante

30. Le cas des antiépileptiques (1) • Comme suite à la publication d'un communiqué de la Ligue Française Contre l'Epilepsie le 3 juillet 2007, prenant position contre la substitution entre les générique d’ antiépileptiques, l'AFSSAPS a mené une enquête de pharmacovigilance et a interrogé les autres agences de santé européennes. • Au terme de cette enquête, il semble que la substitution princeps/générique soit un facteur qui mérite une attention notamment pour l'acide valproïque et la lamotrigine. • Dans le cas de la lamotrigine, on dénombre entre 20 et 40 notifications d'événements graves pour 100 000 patient-années sur la période contre 191,1 pour le générique de Sandoz.

31. The case of antiepileptic drugs

32. Le cas des antiépileptiques (2) • Les résultats de l'interrogation des agences européennes ont été présentés par l'Unité de pharmacovigilance. • Parmi les 18 pays ayant répondu aux infofax adressés par l'AFSSAPS en avril et octobre 2007, 8 pays ont pris des mesures concernant les médicaments génériques antiépileptiques. • La Belgique et le Danemark ont décidé de réduire les bornes de l'intervalle d'équivalence. • Six pays ont interdit (Espagne, Finlande, Slovénie, Suède) ou encadré (Norvège, Slovaquie) la substitution de médicaments antiépileptiques par des génériques. • Malgré la demande de l'Unité, les raisons ayant conduit à ces différentes prises de position n'ont pas pu être obtenues. Les impacts des différentes mesures prises ne sont pas connus non plus.

33. France-Soir du 24 janvier 2009

34. Y. Juillières, L. Merle, F. Claudot, P. Lechat. Modérateurs : C. Ziccarelli, N. Danchin. Séance "Point de vue" lors des XIXes Journées Européennes de la Société Française de Cardiologie (Paris, 14-17 janvier 2009). "Les génériques en cardiologie, un bienfait pour qui ?

35. Y a-t-il des évidences cliniques contre l’usage des génériques • Clinical Equivalence of Generic and Brand-Name Drugs Used in cardiovascular Disease:a systematic review and meta-analysis. • Kesselheim et al.JAMA.2008; 300: 2514-2526.

36. Clinical equivalence of generic and brand-name drugs used in cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis • Objective: To summarize clinical evidence comparing generic and brand-name drugs used in cardiovascular disease and to assess the perspectives of editorialists on this issue • Sources: Systematic searches of peer-reviewed publications in MEDLINE, EMBASE, and International Pharmaceutical Abstracts from January 1984 to August 2008 JAMA. 2008 Dec 3;300(21):2514-26

37. Clinical equivalence of generic and brand-name drugs used in cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis • It was identified 47 articles covering 9 subclasses of cardiovascular medications, of which 38 (81%) were randomized controlled trials (RCTs). • Clinical equivalence was noted in: • 7 of 7 RCTs (100%) of beta-blockers, • 10 of 11 RCTs (91%) of diuretics, • 5 of 7 RCTs (71%) of calcium channel blockers, • 3 of 3 RCTs (100%) of antiplatelet agents, • 2 of 2 RCTs (100%) of statins, • 1 of 1 RCT (100%) of angiotensin-converting enzyme inhibitors, and 1 of 1 RCT (100%) of alpha-blockers. • Among narrow therapeutic index drugs, clinical equivalence was reported in 1 of 1 RCT (100%) of class 1 antiarrhythmic agents and 5 of 5 RCTs (100%) of warfarin. JAMA. 2008 Dec 3;300(21):2514-26

38. Clinical equivalence of generic and brand-name drugs used in cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis • These data suggest no evidence of superiority of brand-name to generic drugs in measured clinical outcome among these studies • Effect sizes compare the difference in effect between the study groups difference divided by the SD of this difference • It was considered that an effect size of less than 0.2 was very small, an effect size of 0.2 to 0.5 was small and an effect size of 0.5 to 0.8 was medium. JAMA. 2008 Dec 3;300(21):2514-26

39. Clinical equivalence of generic and brand-name drugs used in cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis • Aggregate effect size (n = 837) was -0.03 (95% confidence interval, -0.15 to 0.08), indicating no evidence of superiority of brand-name to generic drugs. • Effect sizes compare the difference in effect between the study groups difference divided by the SD of this difference • It was considered that an effect size of less than 0.2 was very small, an effect size of 0.2 to 0.5 was small and an effect size of 0.5 to 0.8 was medium JAMA. 2008 Dec 3;300(21):2514-26.

40. Clinical equivalence of generic and brand-name drugs used in cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis • Among 43 editorials, 23 (53%) expressed a negative view of the interchangeability of generic drugs compared to 12 (28%) that encouraged substitution of generic drug (the remaining 8 did not reach a conclusion on interchangeability). • Rem : dans leur résumé (qui généralement est repris) les auteurs disent” • “Among 43 editorials, 23 (53%) expressed a negative view of generic drug substitution”ce qui n’est pas synonyme de ce qui est dit dans la section résultats c’est à dire: “expressed a negative view of the interchangeability of generic drugs” • [on peut être favorable au principe de la substitution (opinion de gestionnaire) tout en émettant des réserves à caractère scientifique sur les preuves actuellement manquantes sur la substituabilité des génériques entre eux et sur le fait que ce qui est actuellement demandé dans les dossiers est une bioéquivalence moyenne et non une bioéquivalence individuelle ] JAMA. 2008 Dec 3;300(21):2514-26.

41. Clinical equivalence of generic and brand-name drugs used in cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis • CONCLUSIONS: Whereas evidence does not support the notion that brand-name drugs used in cardiovascular disease are superior to generic drugs, a substantial number of editorials counsel against the interchangeability of generic drugs. JAMA. 2008 Dec 3;300(21):2514-26.

42. Critiques possibles des études de la méta-analyse du JAMA • les études considérées dans la méta-analyse du JAMA sont généralement des études conduites avec de faibles effectifs de sujets • ce sont pour la moitié d’entre-elles des études de bioéquivalence dans lesquelles ont également été mesurés des effets dont la plupart sont des critères de substitution (type diurèse, TA, FC…) plutôt que des réponses cliniques d’intérêt (mesures faites sur des volontaires sains) • Importance de la formulation de la question pour remettre en perspective les conclusions d’une étude de méta-analyse: • supériorité des princeps, • équivalence clinique des princeps et des génériques • non infériorité des génériques • Sont 3 types de questions qui n’appellent pas forcément les mêmes conclusions • Exemple: Dans un essai clinique, conclure à la non supériorité d’un traitement A contre un traitement B ne veut pas dire que A et B sont équivalents!!

43. Le blog d'Eric Gibert - DocCheck Blog

44. A-Bioéquivalence: considérations techniques et scientifiques

45. Les points de la présentation • Les génériques • Les aspects critiqués ou critiquables dans la démonstration d’une BE • La définition EMEA de la BE: science & juridisme • Le choix des études de biodisponibilité pour démontrer une BE: • est-ce acceptable? Quelles en sont les limites? • Pourquoi ne pas utiliser des effets plutôt que des concentrations plasmatiques ou encore des essais cliniques pour démontrer une BE? • Que démontre-t-on réellement dans une étude de BE? • La « substituabilité » (switchability) est-elle démontrée? • Le foisonnement des génériques et « substituabilité » • Le choix de volontaires sains plutôt que de patients pour démontrer la BE est-il acceptable? • La démonstration d’une BE avec une dose unique est-elle acceptable? • L’intervalle d ’équivalence a priori de 80-125% • Que veut-il dire exactement • Est-il suffisamment conservatoire? • Les autres critiques portées sur les génériques • Qualité pharmaceutique et inspections; excipients à effets notoires; packaging; observance liée au caractères organoleptiques etc.

46. A1-Bioequivalence :Definition and assumptions

47. Bioequivalence : Definition 2009 (I) • Definition (or rather a statement?) 2009 • Two medicinal productscontaining the same active substance are considered bioequivalent if their bioavailabilities (rate and extent) after administration in the same molar dose lie within acceptable predefined limits. • These limits are set to ensure comparable in vivo performance, i.e. similarity in terms of safety and efficacy • Definition 2001 • Two medicinal products are bioequivalent if their bioavailabilities (rate and extent) after administration in the same molar dose are similar to such degree that their effect and safety will be essentially the same • Glissement sémantique dans la définition qui est moins ambitieuse sur le plan biologique mais probablement plus satisfaisante pour un juriste • Une affirmation ne fait pas une définition

48. Guideline on the investigation of bioequivalence (2009) • For generic applications, the purpose of establishing bioequivalence is to demonstrate equivalence in biopharmaceutic quality between the generic product and a reference medicinal product in order to allow bridging of clinical data associated with the reference medicinal product.

49. Equivalence in biopharmaceutic qualityman is viewed as a HPLC walking column ? = A B injection in vivo approach Analytical approach injection HPLC column Pharmaceutical equivalence In vivo equivalence

50. A2-Pourquoi le plasma pour démontrer la bioéquivalence?