第 9 章 分子病与先天性 代谢病

1. 第9章 分子病与先天性 代谢病 第1节 分子病

2. 分子病 (molecular disease) ----由于基因突变导致蛋白质分子结构和 数量的异常，从而引起机体结构功能障碍的 一类疾病。 Company Logo

3. 血红蛋白病 1 血浆蛋白病 2 受体蛋白病 3 膜转运载体蛋白病 4 分 子 病 Company Logo

4. 一、血红蛋白病 （hemoglobinopathy） 一类与珠蛋白缺陷有关的疾病。 Company Logo

5. 1、人类正常血红蛋白的组成和发育演变 血红蛋白是一种复合蛋白，由四个亚单位构成四聚体。 Company Logo

6. 1、人类正常血红蛋白的组成和发育演变 每个亚单位由一条珠蛋白肽链和一个血红素辅基构成。 Company Logo

7. 1、人类正常血红蛋白的组成和发育演变 珠蛋白肽链有 6种：α、β、Gγ-Aγ、 δ[`deltE]、 ε [ep`sailEn]、 ζ [ksai]。 组成血红蛋白的珠蛋白构成： 一对α链（或ζ链，含141个氨基酸） 一对非α链（β, γ, δ或ε链， 含146个氨基酸） Company Logo

8. 1、人类正常血红蛋白的组成和发育演变 Company Logo

9. 人类珠蛋白基因簇 Company Logo

10. 16p13.2-pter 12 1 5‘ 3’ 1 31 32 99 100 141 α珠蛋白基因簇 Company Logo

11. 11p15.4 ε GA ψ1 δ β 5’ 3’ 1 30 31 104 105 146 β珠蛋白基因簇 Company Logo

12. 100 80 60 40 20 α Percentageof globin synthesis(%) ε ζ α γ β δ 1、人类正常血红蛋白的组成和发育演变 0 2 4 6 8 Birth 2 4 6 8 Months Company Logo

13. 2、血红蛋白病 1、异常血红蛋白病----基因异常所致 2、地中海贫血----基因缺失或缺陷所致 Company Logo

14. 1、异常血红蛋白病 分子基础：（1）单个碱基取代-----点突变 占异常血红蛋白病病因的90％以上。 • 错义突变 HbS (镰状细胞贫血) β链 谷氨酸 6 缬氨酸 GAG → GTG HbE(中国人比较常见) β链 谷氨酸 26 赖氨酸 GAG → AAG Company Logo

15. 无义突变 Hb McKees-Rock β链 ： UAU (Tyr酪氨酸) 145 UAA • 终止密码子突变 Hb Constant Spring α链 ：UAA 142 CAA (Gln谷氨酰胺) Company Logo

16. （2）移码突变 ----珠蛋白基因的正常序列中插入或缺失1～2个碱基，使变化点以下的氨基酸顺序改变，最终使珠蛋白肽链延长或缩短。 Hb Wayne α链： UCC(138位)丢失一个“C” 肽链由142位延伸到147位 Company Logo

17. （3）密码子插入和缺失 ----密码子缺失或插入一个或多个，使珠蛋白肽链增加相应的一个或多个氨基酸。 Hb Grady α链： 第119～120位氨基酸之间插入 Pro苯丙- Thr苏-Phe脯 Company Logo

18. GA1 5’ 3’ δ β      Lepore Anti Lepore （4）融合基因 ----某些异常血红蛋白肽链由两种不同的肽链连接而成。 • Hb Lepore：非α链由δ、β链连接而成 Company Logo

19.    δ β Anti Lepore β δ  Lepore • Hb Lepore：减数分裂时同源染色体之间错位配对引起不等交换所致。 Company Logo

20. 异常血红蛋白症主要类型 （1）镰状细胞贫血（sickle cell anemia ） ----因β珠蛋白基因点突变所引起的一种疾病，属AR。 （案例9-1） HbS ： β链: 谷氨酸 6 缬氨酸 GAG → GTG Company Logo

21. 镰状细胞贫血 Company Logo

22. 镰状细胞贫血 Company Logo

23. （2）不稳定血红蛋白病 • 病因：氨基酸改变或缺失----改变Hb分子构型---- Hb不稳定----形成变性珠蛋白小体（Heinz小体） ----黏附于红细胞----膜通透性、硬度等改变----红细胞变形性降低----溶血性贫血。 • 遗传方式：AD不完全显性 Company Logo

24. （3）Hb M病 • 症状：紫绀、继发性红细胞增多。 • 杂合子HbM含量在30%即出现症状； 成活率低，难见纯合子患者。 • 高铁血红蛋白症，为AD遗传病。 • 病因：组氨酸发生替代，Fe2+变成Fe3+，形成高铁血红蛋白，丧失与氧结合能力，使组织细胞供氧不足。 Company Logo

25. 地中海贫血 由于某种珠蛋白链合成速率降低或缺如，造成α链和非α链不平衡，多余的珠蛋白链沉积在红细胞膜上，改变膜的通透性和硬度，引起溶血性贫血，又称为地中海贫血。 Company Logo

26. α地中海贫血 （α-thalassemia，α-thal，简称α地贫） 2个基因 都缺失 1个基因 缺失 α0地贫 （指1条16号染色体） 纯合子： α0α0 杂合子： αAα0 α+地贫 （指1条16号染色体） 纯合子： α+α+ 杂合子： αAα+ Company Logo

27. α地中海贫血 1、Hb Barts 胎儿水肿综合征（ α0α0） Hb Bart对氧亲和力高，在氧分压低的组织中不易释放氧，造成组织缺氧而致胎儿水肿。 多于妊娠30～40周死亡或早产，且早产亦常在半小时内死亡。 患儿是α0地贫纯合子，其父母多为α0地贫的杂合子αAα0，若再生育，生出Hb Bartˊs胎儿的可能性为1/4。 Company Logo

28. 2、HbH disease （ α0α+） Hb H不稳定，易解聚、沉淀以致红细胞破坏，导致轻、中度贫血。 患者双亲之一的基因型多为α0地贫杂合子αAα0，另一双亲多为α+地贫杂合子αAα+或纯合子α+α+。双亲的基因型分别为αAα0和αAα+时，再生子女将有正常、α0地贫杂合子、α+地贫杂合子、HbH病患儿各1/4。 Company Logo

29. 3、轻型（标准型） （Mild anemia） （ α0 αA或 α+ α+） 能合成相当量的α珠蛋白链，仅表现轻度溶血性贫血或无症状。 我国轻型患者多为α0αA，这种人往往是Hb Bartˊs胎儿水肿综合征和HbH病的父母。 Company Logo

30. 4、静止型 （Silent Carrier）（ α+ αA） 临床上无症状，仅在出生时血液中可检出1-5%的Hb Bart。 该个体与轻型α0地贫杂合子结婚，有1/4可能生出HbH病患儿 。 Company Logo

31. β地中海贫血 （β thalassemia，β-thal，简称β地贫） 基因缺失或突变 β链完全不能合成 部分β链合成 β0地贫 β+地贫 Company Logo

32. β地中海贫血 ⑴ 重 型（β0/β0或β+/β+、β0/β+） • 几乎不能合成β链或量很少，α链大大“过剩”而沉积于红细胞膜，引起严重溶血反应，同时代偿性γ链表达使Hb F升高。 Company Logo

33. “地中海贫血面容”：骨髓增生、骨质疏松，可出现鼻塌眼肿、上颌前突、头大额隆等。“地中海贫血面容”：骨髓增生、骨质疏松，可出现鼻塌眼肿、上颌前突、头大额隆等。 Company Logo

34. β地中海贫血 （2） 中间型 • 基因型：β+/β+（高F）或β+/δβ+； • 症状：介于重型和轻型之间。 （3） 轻 型 • 基因型：β0/βA或β+/βA，临床只有轻度贫血，甚至可代偿性无症状。 • 特点：Hb A2和Hb F升高。 Company Logo

35. 近年，对于重型镰状细胞贫血患儿已通过采用血液干细胞移植技术使部分患儿获得痊愈。近年，对于重型镰状细胞贫血患儿已通过采用血液干细胞移植技术使部分患儿获得痊愈。 • 地中海贫血目前尚无有效的根治方法，通过遗传筛查和产前诊断可防止重型地贫患儿的出生。 Company Logo

36. （3）地中海贫血的分子遗传基础 • 一组具有高度遗传异质性的单基因病，根据珠蛋白基因缺陷的状况，分为： （1）缺失型：大多数α地贫是由基因缺失引起； （2）非缺失型：绝大多数β地贫为非缺失型，即点突变引起。 珠蛋白基因突变，不同程度影响mRNA的合成，生成无功能mRNA，或mRNA合成量减少，产生无功能珠蛋白链或合成减少。另外，突变导致RNA加工障碍或翻译受阻，或使mRNA链不稳定，从而产生不稳定的珠蛋白链。 Company Logo

37. 二、血浆蛋白病 • 血浆蛋白：血液中含量高、种类多、功能重要的一类蛋白质，在体内起着物质运输、凝血和免疫防御等作用。 • 基因缺陷导致血浆中某种蛋白质缺陷引起血浆蛋白病。 Company Logo

38. 血友病（hemophilia） • 血友病：凝血因子遗传性缺乏引起严重凝血功能障碍的出血性疾病。 （案例9-3） 甲型（A型，凝血因子VIII缺乏），最高 乙型（B型，凝血因子IX缺乏） 丙型（C型，凝血因子XI缺乏） Company Logo

39. 甲型血友病 凝血因子VIII 遗传性缺乏 抗血友病球蛋白（AHG） • 临床表现：轻、中、重 • 遗传方式：XR，男性发病为主 • AHG基因定位：Xq28，长186kb • 突变类型：内含子22倒位和错义突变最常见 Company Logo

40. 三、受体蛋白病 • 受体蛋白特异性与某一信号分子结合，通过受体蛋白构象变化或化学变化把信号分子带来的信息转化为细胞内部的第二信使，引发细胞内反应。 • 如果受体蛋白无法合成或缺陷，则引起细胞内一系列的代谢改变，产生受体蛋白病（receptor protein disease）。 Company Logo

41. 图9-15：LDL受体在细胞内的代谢和5种突变所改变的代谢类型图9-15：LDL受体在细胞内的代谢和5种突变所改变的代谢类型 受体在内质网合成后被转运到高尔基复合体，受体以小泡形式被运到细胞表面，陷入有被小窝中，相继形成有被小泡和内体（溶酶体前体）。正常情况下机体可以防止游离胆固醇的累积，因为游离胆固醇增加，（A）LDL受体合成减少，（B）游离胆固醇合成减少，（C）增加胆固醇脂的贮藏。基因突变会使每一步代谢产生改变。 家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH） • 由于细胞膜上低密度脂蛋白（LDL）受体遗传性缺陷，导致血液中胆固醇含量升高而致病。 Company Logo

42. 家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH） • 临床表现为在皮肤等多处有黄瘤形成，胆固醇沉积于冠状动脉发生冠心病。通常30岁左右就会出现上述表现。 • LDL受体基因定位于19P13.1～P13.3，全长45kb，编码839个氨基酸的受体蛋白。 Company Logo

43. 根据LDL受体基因突变的表型效应可分为五类： • ①Ⅰ型突变：是最常见的突变类型。多是LDL受体基因大片段缺失，几乎不能产生LDL受体。 • ②Ⅱ型突变：LDL受体转运障碍。 • ③Ⅲ型突变： LDL受体结合域结构异常。 • ④Ⅳ型突变：突变基因合成的LDL受体可与LDL结合，但因不能形成有被小窝而出现内吞障碍。 • ⑤Ⅴ型突变：变异LDL受体的小泡与内吞体结合后，受体不能与LDL分离，使受体不能再循环。受体蛋白不能重返细胞膜而被降解 。 Company Logo

44. 四、膜转运载体蛋白病 • 若基因缺陷使转运蛋白的质和量发生变化，导致功能障碍，则会影响某种物质的转运，继而发生相应的膜转运载体蛋白病（membrane transport carrier protein disease）。 Company Logo

45. 肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration） • 又称Wilson病（Wilsonˊs disease，WD）。表现为铜代谢障碍所致的以基底神经节为主的中枢神经系统病变及肝脏损害，发病率为0.3/10万～3/10万。 • ATP7B基因突变引起。该基因编码P型铜转运ATP酶，在高尔基体内与原铜蓝蛋白结合，使其转变为有生物学活性的全铜蓝蛋白，促使铜排泄到胆汁有效清除体内过多的铜。 • 患者ATP7Base功能降低或表失，导致铜在肝、肾、脑等器官组织蓄积，损伤并致肝细胞死亡。肝细胞崩解把铜释入血浆，又致肝外组织铜沉积，引起受累器官组织的结构和功能病变。 Company Logo

46. 肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration） • AR，基因定位于13q14.3。基因全长约80kb。 • 是目前少数治疗效果较好的遗传病之一，但治疗时期与疗效有很大的关系。 • 直接检测该基因致病突变是早期基因诊断的最可靠方法。如果能获得早期诊断，恰当地进行长期系统的驱铜治疗，往往可使患者享受与健康人一样的生活和寿命。 Company Logo

47. 第9章 分子病与先天性代谢病 第2节 先天性代谢缺陷病

48. 先天性代谢缺陷病 又称遗传性酶病： ----编码酶蛋白的基因发生突变导致合成的酶结构或数量改变所引发的机体代谢紊乱。 Company Logo

49. 广义上，先天性代谢缺陷病也属于分子病，因为酶的本质是蛋白质。广义上，先天性代谢缺陷病也属于分子病，因为酶的本质是蛋白质。 • 代谢过程来看，有本质差异：分子病是蛋白质改变直接引起机体功能障碍的一类疾病，而先天性代谢缺陷病是通过干扰酶促反应而产生的代谢障碍。 Company Logo

50. E1 E2 E3 S2 S3 P S5 S4 遗传性酶缺陷引起的物质代谢途径受阻示意图 反馈抑制 S1 S1：底物 S2、S3：中间产物 P：终产物 S4、S5：副产物 Company Logo