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主要组织相容性复合体及编码分子

主要组织相容性复合体及编码分子. 第六讲. 内 容. 一、概述 二、 HLA 复合体的基因组成 三、 HLA 复合体的遗传特点 四、 HLA 的结构和分布 五、 HLA 的生物学功能 六、 HLA 在医学上的意义. 一、概 述. （一）相 关 概 念. 组织相容性抗原（ histicompatibility antigen): 代表个体特异性的、引起移植排斥反应的同种异型抗原，叫～，也称移植抗原。 主要组织相容性抗原系统（ major histocompatibility antigen system , MHS):

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主要组织相容性复合体及编码分子

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Presentation Transcript

  1. 主要组织相容性复合体及编码分子 第六讲

  2. 内 容 • 一、概述 • 二、HLA复合体的基因组成 • 三、HLA复合体的遗传特点 • 四、HLA的结构和分布 • 五、HLA的生物学功能 • 六、HLA在医学上的意义

  3. 一、概 述

  4. （一）相 关 概 念 • 组织相容性抗原（histicompatibility antigen): 代表个体特异性的、引起移植排斥反应的同种异型抗原，叫～，也称移植抗原。 • 主要组织相容性抗原系统（major histocompatibility antigen system , MHS): 在众多的组织相容性抗原系统中，能引起强烈而迅速排斥反应的抗原系统，称为～。 • 主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex, MHC): 编码MHS的基因在同一染色体上呈一组紧密连锁的基因群，将这一连锁的基因群统称为～。

  5. （二）基 本 特 点 • MHS广泛分布于人或动物所有有核细胞的表面，化学成分是脂蛋白或糖蛋白； • MHS不仅参与移植排斥反应，而且在机体免疫应答过程中具有重要的调节作用； • MHS在不同物种动物中的名称不同，其中小鼠的MHS称为H-2系统，人的MHS称为人类白细胞抗原（human leucocyte antigen,HLA)。

  6. （二）基 本 特 点 • MHC位于同一染色体上，具有控制同种移植排斥反应、免疫应答和免疫调节等功能。 • MHC在不同物种中处于的染色体位置不同，其中小鼠的MHC又称H-2复合体，位于17号染色体上，而人类的HLA复合体则位于第6号染色体上。

  7. MHS 人的MHS → HLA 小鼠的MHS → H-2 狗的MHS → DLA 兔的MHS→RLA 牛的MHS → BoLA MHC HLA复合体 H-2复合体 DLA复合体 RLA复合体 BoLA复合体

  8. 二、HLA复合体的基因组成 • HLA复合体位于6号染色体的短臂上，其分布范围大约3600~4000 kb，据其基因和编码产物的结构和功能的不同，将HLA复合体又分为三个区域，即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类基因区。

  9. 三、HLA复合体的遗传特点 • 单元型遗传 • 高度多态性 • 复等位基因 • 共显性遗传 • 连锁不平衡

  10. 四、HLA的结构和分布

  11. HLA-Ⅰ、Ⅱ类抗原的分布 • HLA-Ⅰ类抗原的分布范围： 广泛分布于各组织有核细胞及血小板和网织红细胞的表面，但在神经细胞、成熟的红细胞和滋养层细胞表面没有表达；也可以分泌型/可溶性HLA-Ⅰ类抗原的形式出现在血清、尿液、唾液、精液和乳汁等体液中。 • HLA-Ⅱ类抗原的分布： 主要存在于B细胞、巨噬细胞和其它抗原呈递细胞，以及胸腺上皮细胞和某些活化的T细胞表面；此外在血管内皮细胞和精子细胞表面也有少量表达。

  12. 五、HLA的生物学功能 • 1、抗原提呈作用 外来抗原被抗原提呈细胞（APC）摄取和处理后，必须与MHC- Ⅰ、Ⅱ类分子的肽结合区结合形成抗原肽－MHC分子复合体，该复合体经转运表达于抗原提呈细胞的表面，才能被相应的T淋巴细胞识别，从而启动免疫应答反应。

  13. 抗原提呈作用示意图

  14. 2、制约免疫细胞间的相互作用－MHC限制性 只有当表达有抗原肽－MHC复合物的APC，与起识别和反应作用的T细胞表面所表达的MHC分子相同时，二者才能彼此作用而启动免疫应答过程。

  15. MHC Ⅰ类和Ⅱ类分子和抗原肽的相互作用 b: CDR3 b:CDR1-CDR2 • a: CDR3 • a: CDR1-CDR2 a螺旋 b片层 • 作为抗原肽受体结合并递呈抗原—MHC主要的生物学功能 T细胞以其TCR实现对抗原肽和MHC分子的双重识别。

  16. 3、诱导胸腺内前T细胞的分化 在T细胞的发育过程中，胸腺深皮质区的CD4+、CD8+双阳性细胞同胸腺皮质上皮细胞表达的MHC-Ⅰ或Ⅱ类分子相互作用后，选择成熟为“单阳性”细胞，这种细胞又同胸腺内巨噬细胞和树突状细胞表达的自身抗原肽－MHC- Ⅰ/Ⅱ类分子复合物结合形成自身耐受细胞。其中没有形成自身耐受的T细胞才能分化成熟为对非己抗原产生应答的免疫T细胞。

  17. 4、引起移植排斥反应 HLA抗原本身就是激发机体对移植物产生强烈和快速排斥反应的主要相容性抗原系统。

  18. 六、HLA在医学上的意义 • HLA与疾病的相关性 群体分子流行病学调查显示，某些疾病的发生与一种或几种HLA抗原的表达相关，因此HLA作为一种疾病发生的遗传标志可用于疾病的辅助诊断、预测、分类及预后判断。 带有某种HLA型别不代表一定会患病。

  19. HLA异常表达与疾病的关系 HLA-Ⅰ类分子的表达降低与肿瘤的发生有关； HLA-Ⅱ类分子表达异常与自身免疫病的发生有关。 • HLA与同种器官移植 供受体间HLA的相似性越强，器官移植的成活率越高。通常最佳的移植物配对关系顺序为同卵双生>同胞兄妹>近亲>远亲>无亲缘者。 • HLA与输血反应 多次接收输血者会发生非溶血性输血反应，与受者血液中存在的抗白细胞和抗血小板HLA抗原的抗体有关，因此需多次接收输血者应选择成分输血。

  20. 本章重点 • 掌握MHC与HLA的概念。 • 熟悉HLA复合体的经典基因组成和遗传特征。 • 熟悉HLA Ⅰ类和Ⅱ类分子的比较（结构、分布） • 掌握HLA的主要功能。

  21. HLA复合体的遗传特点 人Ⅰ类基因：B、C、A三个座位 人Ⅱ类基因： DP、DQ和DR三个亚区 HLA复合体是人体多态性最丰富的基因系统！ 多基因性： 指复合体由多个位置相邻的基因座位所组成 而编码产物具有相同或相似的功能 多基因性着重于同一个个体中MHC基因座位的变化；

  22. HLA复合体的遗传特点 • 多态性： • 指一个基因座位上存在多个等位基因 因而MHC的多态性是一个群体概念，指群体中不同个体在等位 基因拥有状态上存在差别。

  23. HLA复合体的遗传特点 • 多态性： 某基因座位、某个体最多只能有两个等位基因，分别来自父、母； 1 2 3 4 5 61 2 3 4 5 6 MHC Ⅰ MHC Ⅱ HLA-A、B、C HLA-DR、DQ、DP

  24. MHC多态性的生物学意义 MHC多态性：从基因的储备上，造就了各式各样的个体，他(她)们对抗原(病原体)入侵的反应性和易感性并不相同。 赋於整个物种极大的应变能力，使之能对付多变的环境及 各种病原体的侵袭。 有利的方面 MHC高度多态性是生物具有强大生命力的物质基础 。 不有利的方面 对于某个体： 对某病原体的侵袭缺乏诱导免疫反应的能力或诱导的 免疫反应的能力低下； 对于某个体： 疫苗研制考虑MHC的多态性； 对于某个体： 器官、组织、细胞移植需要配型等。

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