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特发性血小板减少性紫癜

特发性血小板减少性紫癜. 浙二医院血液科. 特发性血小板减少性紫癜 （ idiopathic thrombocytopenic purpura ， ITP ） 是一种自身免疫性疾病。该病以皮肤粘膜及内脏出血、血小板减少、骨髓巨核细胞发育成熟障碍、抗血小板自身抗体出现等为其特征. 发 病 机 制. 现公认该病与自身免疫功能异常相关： B 淋巴细胞功能异常 : 产生针对自身血小板抗原的自身抗体 T 淋巴细胞功能异常 : 产生自身致敏淋巴细胞. 发 病 机 制. B 淋巴细胞→ PAIg MAIgG 自身免疫功能异常 Th1↑ T 淋巴细胞 CTL↑.

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特发性血小板减少性紫癜

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  1. 特发性血小板减少性紫癜 浙二医院血液科

  2. 特发性血小板减少性紫癜 （idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP） 是一种自身免疫性疾病。该病以皮肤粘膜及内脏出血、血小板减少、骨髓巨核细胞发育成熟障碍、抗血小板自身抗体出现等为其特征

  3. 发 病 机 制 现公认该病与自身免疫功能异常相关： • B淋巴细胞功能异常:产生针对自身血小板抗原的自身抗体 • T淋巴细胞功能异常:产生自身致敏淋巴细胞

  4. 发 病 机 制 B淋巴细胞→PAIg MAIgG 自身免疫功能异常 Th1↑ T淋巴细胞 CTL↑

  5. 1982年Van Leeuwen等研究发现： 32/42例成人ITP患者的血小板洗脱物能与正常血小板结合，而不能与2例血小板无力症患者的血小板结合，首次提供了成人ITP患者存在自身抗体的证据

  6. 应用抗原特异性分析： 发现50%～60%ITP患者存在识别一种或多种血小板表面GP，包括GPⅡb－Ⅲa、GPⅠb－Ⅸ、GPⅠa－Ⅱa的自身抗体。对ITP病人而言，其敏感性为49% ～ 66%，特异性为78%～93%，阳性率及阳性程度与ITP患者病情严重程度成正相关

  7. B淋巴细胞功能异常 产生针对自身血小板抗原的自身抗体 • 自身抗体产生的部位 脾脏是产生自身抗体的主要部位 骨髓淋巴细胞也能产生

  8. ITP患者血小板减少原因 • 破坏过多 • 血小板的生成减少

  9. 血小板破坏的场所 脾脏：产生抗血小板抗体 富含巨噬细胞 脾血流缓慢 肝脏：血流速度较快 一般为PAIgM、PAIgA所致者 骨髓：也是破坏血小板的场所

  10. ITP患者血小板减少原因 破坏过多 血小板的生成减少

  11. 骨髓中巨核细胞成熟障碍 MAIgG 巨核细胞的数量减少

  12. 发 病 机 制 T淋巴细胞功能异常 Th1/Th2亚群异常 Th1↑→IL-2↑、IFN-γ ↑ 自身致敏淋巴细胞 细胞毒性T淋巴细胞 (CTL)↑

  13. 诊 断 实验室检查 血常规 血涂片 常规检查各种自身抗体的检查 HBV、HIV、HCV检测 深部淋巴结影象学检测 骨髓细胞学检查

  14. 诊 断 实验室检查 抗血小板抗体 （PAIg GPIIb/IIIa和Ib/Ⅸ） 进一步检查TPO 凝血谱 幽门螺杆菌（HP）

  15. 诊 断 ITP的诊断仍然是排除性的 患者病史、体检、全血细胞计数和外周血涂片应具有ITP特征并排除其它原因导致的血小板减少症即可诊断为ITP 中华医学会血液学分会2011版ITP诊治专家共识：

  16. 诊 断 1.至少2次化验血小板计数减少，血细胞形态无异常 2.脾脏一般不增大 3.骨髓检查：巨核细胞数增多或正常、有成熟障碍 4.排除其它继发性血小板减少症，如：假性血小板减少、先天性血小板减少、自身免疫性疾病、甲状腺疾病、药物诱导的血小板减少

  17. 诊 断 诊断ITP的特殊实验室检查： ①血小板膜抗原特异性自身抗体检测： MAIPA（Monoclonal antibody immobilization of platelet antigen assay）法检测抗原特异性自身抗体的特异性高，可以鉴别免疫性与非免疫性血小板减少，有助于ITP的诊断。但实验方法尚待标准化。 ② 血小板生成素（TPO）可以鉴别血小板生成减少（TPO水平升高）和血小板破坏增加（TPO正常），从而有助于鉴别ITP与不典型再障或低增生性MDS。 ③ 幽门螺杆菌检测、HBV、HIV、HCV

  18. ITP的分型： • 新诊断的ITP：指确诊后3个月以内的ITP患者 • 持续性ITP：指确诊后3‌～12个月血小板持续减少的ITP患者。包括没有自发缓解的患者或停止治疗后不能维持完全缓解的患者 • 慢性ITP：指血小板减少持续超过12个月的ITP患者 • 重症ITP：指血小板＜10×109/L，且就诊时存在需要治疗的出血症状或常规治疗中发生了新的出血症状且需要用其他升高血小板药物治疗或增加现有治疗的药物剂量 • 难治性ITP：指满足以下所有三个条件的患者：①脾切除后无效或者复发; ②仍需要治疗以降低出血的危险；③除外了其他引起血小板减少症的原因，确诊为ITP

  19. 成人ITP的治疗 总的来说，对那些没有症状或体征，或血小板计数＞30×109/L的患者不需治疗，除非他们需要进行外科手术、拔牙及分娩等可以导致出血的情况下才需要进行治疗

  20. 特殊情况的安全值 拔牙≥30×109/L 补牙≥30 × 109/L 小手术≥50×109/L 大手术≥80×109/L 正常经阴道自然分娩≥50×109/L 剖腹产≥80×109/L ITP患者行脾切除术＞30×109/L

  21. 成人ITP的治疗 • 一线治疗:糖皮质激素和静脉免疫球蛋白（IVIg） • 二线治疗 :脾切除 ；药物治疗：硫唑嘌呤； 环孢素 ；达那唑；CD20单抗 ；TPO及其受体激动剂；长春碱类 • 急诊处理—重症ITP：IVIg、静脉应用甲基强的松龙和血小板输注 • 妊娠期ITP

  22. 一线治疗（一） 糖皮质激素 • 剂量：泼尼松1mg.Kg-1.d-1或静脉用甲强龙、 地塞米松 • 疗效：2/3的患者2－4周后出现缓解 减少PAIg产生 减少抗原抗体结合 • 机制： 抑制单核—巨噬细胞对血小板破坏 刺激骨髓中血小板释放 改善毛细血管通透性 下调FcR的表达

  23. 一线治疗（二） 静脉免疫球蛋白 （IVIg） • 用法：0.4.kg-1.d-1×5d或1.0.kg-1.d-1×1d • 疗效：75%的患者血小板升高 上调FcRⅡb(FcR抑制剂) 增加对FcR竟争结合 • 机制： 抑制PAIg产生 抑制抗原抗体结合 竟争抑制新生的FcR(FcRn)

  24. IVIg治疗ITP 时 间 来 源 病 例 用 法 疗 效 2003 河北 16例 0.2-0.4g/(kg·d) 93.75％ 连用2天 2003 江苏 18例 0.4g/(kg·d) 100％ 连用5天 2004 山西 18例 0.4g/(kg·d) 100％ 连用5天 2005 中南 26例 0.4g/(kg·d)×5 96％

  25. 二线治疗（一） 脾脏切除 • 疗效： 60﹪～80﹪ • 机制： 清除血小板破坏主要场所 清除PAIg产生的主要场所 激素治疗无效或需较高剂量才能维持 • 适应症： 药物毒性严重 铟－标记自体血小板扫描脾区放射指数↑ 术中积极寻找副脾一并切除

  26. 二线治疗（二） 药物治疗： 硫唑嘌呤；环孢素 ；达那唑；CD20单抗 ；TPO及其受体激动剂；长春碱类

  27. 二线治疗 达那唑 • 剂量：0.2 Bid～qid，疗程＞2个月。有效者 应持续至少半年以上,否则易早期复发 • 机制：可能与下调脾脏巨噬细胞Fc受体的数 目有关 老年女性和行脾切除无效的患者似乎疗效更好

  28. 抗－CD20 （Rituximab） Rituximab即人源化的鼠抗CD20单克隆抗体 用法：以375mg/m2溶于生理盐水至浓度1mg/ml， 起始速度50mg/h，直至 300mg/h，每周静滴 1次，连用4周 机制：Rituximab与B淋巴细胞上的CD20结合并引 发B细胞溶解，从而减少B淋巴细胞产生抗血 小板自身抗体

  29. 抗-CD20治疗ITP 时间 作 者 来 源 病 例 疗 效 • Stasi等 Blood 25例 5例CR，5例PR，3 例临床症状好转总 反应率52％ • Stasi等 Blood 7 例 4例CR，2例PR。 2002 Delgado Hemato- 4 例 1例CR，3例PR。 等 logica

  30. CsA • Emilia G,et al. Blood, 2002:99(4):1482。 • 12例成人难治性ITP，其中脾切除8例。病程89.9月（11-467月）。 • CsA 5mg/kg/d  6d，继之2.5-3mg/kg/d，平均治疗时间40个月，随诊36.8个月（3-86月） 。 • 10例（83.3%）有效，6例停药后长期缓解（平均28.6月）。 • 9例CR：5例停药、4例需维持。 • 1例（8.3%）PR：停药

  31. 新的促血小板生长因子 第1代 • 重组人血小板生成素 • rhTPO: E Coli中表达，非全长（90kD） • rhTPO: CHO细胞表达，全长TPO（沈阳三生） • PEG-rHuMGDF：PEG+非糖基化TPO受体结合的4个螺旋区 • 重组TPO融合蛋白：Promegapoietin (TPO/IL3) 第2代 • 肽体TPO受体激动剂： AMG-531（安进） • 小分子TPO受体激动剂：Eltrombopag（葛兰素） • TPO拮抗剂抗体：

  32. 急诊处理 对严重血小板减少的ITP（血小板计数＜20×109/L以及有内脏及中枢神经系统活动性出血的成年ITP需要急诊处理 包括IVIg、静脉应用甲基强的松龙和血小板输注

  33. 妊娠期ITP • 血小板计数﹥20×109/L的无症状直到分娩 前不需要治疗，但应严密监测 • 正常经阴道自然分娩≥50×109/L • 剖腹产≥80×109/L 治疗方法主要是糖皮质激素或IVIg

  34. 妊娠期ITP • 糖皮质激素: 1mg/kg,逐渐减量至能维持血小板安全水平 如果糖皮质激素治疗时间延长发生严重副作 用，或需要较大的维持量（﹥7.5mg/d),应考虑IVIg治疗 • IVIg：用法同前 • 脾切除：一般不考虑，如果必需，最好在妊 娠第二个三月进行

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