NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY LÉČIV

1. NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY LÉČIV jsou nežádoucí odpovědi na terapeutické dávky.

2. Typ A (Adverse) doprovází účinky terapeutické, vztahují se přímo k vlastnostem léčiva. Jsou proto předvídatelné, dependentní na dávce a provázeny nízkou mortalitu. Mohou být akcentovány nevhodným dávkováním (vyšší dávkou, dlouhodobým podáváním), nebo změnou farmakokinetiky v důsledku patologického procesu (poruchami eliminace). Určují kontraindikace. Např. betalytika vedou k bronchokonstrikci. Diuretikum hydrochlorotiazid zvyšuje vylučování Na+ Cl- a vody působením na stočený kanálek. Zvýšení nálože Na+ a vody, která přichází do sběrného kanálku, vede ke zvýšenému vylučování K+ a k hypokalemické alkalóze.

3. Typ B (Bad) zahrnuje účinky nepředvídatelné, na dávce nezávislé, s vyšší mortalitou, méně časté (1:1 000 až 1:10 000). Jsou založeny na genetickém nebo imunologickém mechanizmu. Změny genetické informace vedou k idiosynkrazii, tj. k reakcím na první dávku, bez předchozí senzibilizace. Např. u jedince s atypickou cholinesterázou je nedostatečná biodegradace suxamethonia (myorelaxans). Naopak předchozí senzibilizace se předpokládá u druhé podskupiny typu B - alergických reakcí Tentýž lék může nežádoucí účinek jak typu A, tak typu B

4. Typ C (Continuous) je vyvolána dlouhodobým užíváním např.analgetik - analgetická nefropatie. Jedná se o postižení glomerulů i tubulů vyplývající z dlouhodobého vlivu analgetik-antipyretik, zejména fenacetinu, které se v moči koncentrují. Často dochází k nekróze ledvinných papil, laboratorně se objevuje hematurie, později klinicky nefrogenní hypertenze, předčasné stárnutí, ev. malignity močového sytému, hlavně močového měchýře. Typ D (Delayed) jako opožděně se manifestující po dlouhé době latence - kancerogeneze . Typ E (End of use) -např. syndrom z vysazení betalytik (rebound fenomen). Při dlouhodobě snížené expozici receptoru přirozeným agonistům dochází k up-regulaci, tj. ke zmnožení příslušných receptorů.

5. LÉKOVÉ INTERAKCE

6. U řady patologických stavů se léčba neobejde bez vzájemného kombinování léčiv, ať již podaných současně nebo v krátké časové posloupnosti (do 30 min). Tím jsou dány podmínky pro lékové interakce, čímž se myslí měřitelné změny v mohutnosti a trvání účinku jednoho léčiva vlivem jiné, současně podávané látky (tj. léčiva vydaného na předpis i volně prodejného, alkoholu a potravy). Lékové interakce mohou být žádoucí, např. znamenají zesílení účinku léků (viz kombinovaná léčba u antibiotik - kotrimoxazol), nebo potlačují účinky léčiva, který způsobil intoxikaci (antidota). Nežádoucí interakce (které jsou předmětem této kapitoly) mohou mít za následek nežádoucí odpověď nemocného od banální příhody až po život ohrožující komplikace. Nejčastěji jsou postižení hospitalizovaní pacienti, kde je nejvyšší frekvence kombinací léčiv, často podávaných parenterálně. Lékem, který má nejvíce možností vyvolat klinicky závažné interakce, je warfarin.

7. Lékové interakce se dělí podle mechanizmu, jakým jsou vyvolány na: I. farmaceutické, v nichž jde o fyzikálně chemické a chemické vstřebávání se jednotlivých látek vzájemně buď mimo organizmus (v jedné lékové formě) anebo na úrovni vstupní cesty do organizmu (např. v GITu). II. farmakokinetické, tj. střetávání se léčivých látek během absorpce, distribuce, metabolizmu nebo eliminace. III. farmakodynamické tj. interakce jednotlivých léčivých složek na úrovni receptorů.

8. 1. Interakce na úrovni FARMACEUTICKÉ - INKOMPATIBILITY Podkladem je ve většině případů vznik pevné kovalentní vazby dvou látek za vzniku neaktivního komplexu (např. hydrokortizon inaktivuje heparin a penicilin, tetracykliny reagují v GITu s bi- či trivalentními ionty (Mg++, Ca++, Al+++), obsaženými např. v mléce a v antacidních směsích, čímž se sníží intestinální vstřebatelnost antibiotika)

9. 2. Interakce na úrovni FARMAKOKINETICKÉ Absorpce může být ovlivněna např. změnou motility GIT. Současné podání vstřebatelných farmak a LAXANCIÍ, která motilitu zvyšují a tím i podporují rychlost průchodu obsahu tenkým střevem, má za následek sníženou absorpci těch látek, které jsou normálně pomalu absorbovány a vyžadují delší kontakt s absorpčním povrchem určitého segmentu střeva. Naproti tomu ANTICHOLINERGNÍ LÁTKY, snižující motilitu, prodlužují vyprazdňování žaludku, což ve většině případů podmiňuje zpomalení absorpce.

10. Častým jevem je inhibice nebo indukcemetabolizmu léčiv. Aby se změna v rychlosti metabolizmu projevila klinicky, musí být ovlivněn enzym, který hraje významnou roli v eliminaci dané látky z organizmu. Např. statiny (viz léčba hyperlipoproteinémií) jsou po podání do organizmu téměř výlučně metabolizovány cytochromem P450 za vzniku neaktivních metabolitů. Podání inhibitoru (např. erytromycinu) proto vede k výraznému zvýšení plazmatických koncentrací těchto látek, což je provázeno výrazným zvýšením rizika rabdomyolýzy. Mezi silné inhibitory patří.............. Schopnost indukovat metabolizmus současně podaných léčiv má zejména antiepileptikum KARBAMAZEPIN a antituberkulotikum RIFAMPICIN. Zvýšenou pozornost vyžaduje současná léčba WARFARINEM, FENYTOINEM, PERORÁLNÍMI KONTRACEPTIVY, GLUKOKORTIKOIDY a CYKLOSPORINEM.

11. Je třeba mít na paměti, že vysazení induktoru podávaného dlouhodobě s indukovanou látkou (jejíž dávkový režim byl upraven), nutně vyžaduje zpětnou úpravu, tj. snížení dávky indukované látky, aby nedocházelo k intoxikacím, jestliže enzymová aktivita se vrací k původní normě a s ní i rychlost eliminace příslušných farmak-substrátů. Na úrovni TUBULÁRNÍ SEKRECE byly popsány rovněž prakticky významné interakce. DIURETIKA snižující reabsorpci NA+ v Henleově kličce nebo v distálním tubulu, vedou nepřímo (cestou homeostatické kontroly) ke zvýšené reabsorpci kationtů v proximálním tubulu. U nemocných léčených LITHIEM zvýšená reabsorpce lithia vede k jeho kumulaci a přináší potenciální riziko fatální intoxikace. Interakce na úrovní TUBULÁRNÍ REABSORPCE jsou vysvětleny na str.

12. 3. Interakce na úrovni FARMAKODYNAMICKÉ na receptorech. Např. u WARFARINU je třeba pomýšlet mimo jiné na nevhodnost podání s léky volně prodejnými (Aspirinem, Acylpyrinem), s určitými potravinami nebo potravinovými doplňky (s hojným obsahem vitaminu K1, např. brokolice). Podobnou predisposici pro závažné interakce mají PERORÁLNÍ ANTIDIABETIKA, ANTIMYKOTIKA a CYTOSTATIKA (5-FLUOROURACIL).

13. Příklady prakticky důležitých farmakodynamických • interakcí: • Interakce na úrovni vazby na receptor: • Schopnost vazby digoxinu na membránovou Na+K+ ATPazu • myokardu je zvýšena při hypokalémii způsobené kličkovým • nebo thiazidovými diuretiky. Zvyšuje se toxicita digoxinu. • Interakce na úrovni aktivace nebo blokády receptoru: • Diabetici léčení insulinem jsou vystaveni nebezpečí • hypoglykémie při současné medikaci betalytiky. Příznaky • hypoglykémie jsou zprostředkovány beta receptory. Jejich • blokáda znemožní včasnou kontrolu počínajícího poklesu • glykémie. • Účinek antihypertenziv (beta lytik, diuretik a ACEI) se • snižuje v kombinaci s nesteroidními protizánětlivými látkami. • Interakce je patrně způsobena inhibicí biosyntézy prostaglandinů • schopných navodit vazodilataci v ledvinách.

14. Aditivní a antagonistická aktivita: • Nemocní léčení antikoagulanciem warfarinem by neměli užívat • aspirin, který vyvolává žaludeční eroze a zvyšuje tak nebezpečí • krvácení po warfarinu. • Látky se sedativními účinky se navzájem podporují, ať již je • sedace jejich hlavním účinkem (sedativa a alkohol), nebo účinkem • nežádoucím (antihistaminika, chlorpromazin). • Současné podávání léků s negativně inotropním účinkem může • vyvolat srdeční selhávání, a to zejména, jedná-li se o léky s • různým mechanizmem účinku, jako např. betalytika a blokátory • Ca2+kanálu (verapamil). Největším rizikem je podání této • kombinace i.v. a také nemocných se supraventrikulární • tachyarytmií. Klinicky závažné interakce musí být předvídány. Lékař rozhoduje o kombinaci léků na základě dostupných informací (AISLP) a také podle klinického stavu nemocného.

15. Komplexní přehled lékových interakcí nabízí následující tabulka - upraveno podle Perlíka 1999 (F. Perlík: Klinická farmakologie v praxi. Praha, Triton 1999, 150 stran.

32. LITERATURA: Schaiff, R.A.: Drug interaction. pp.538-513 in Carey C.F. et la (ed) The Washington manual of medical therapeutics. Lippincott - Raven, Pennsylvania, 1998.