Clinical Study Design for Treatment Efficacy - Introduction

2. Ivan Pappagallo (1923-2011) Marco Venturini (1954-2011)

3. In un mondo ideale… (Introduzione)

4. Studio di Fase III = Quesito di EFFICACIA • volto a verificare: • una “differenza fra trattamenti” in termini di efficacia • una “equivalenza di trattamenti” (meglio: non inferiorità) in termini di efficacia, posto un ragionevole vantaggio in termini di tollerabilità

5. Si ritiene che il trattamento in esame “A” abbia le potenzialità per migliorare il trattamento standard “B” almeno di una quantità Δ studio di studio di superiorità non inferiorità A > B di una A < B non oltre quantità Δuna quantità M di interesse di rilevanza clinico clinica

6. Simulazione di un dimensionamento campionario di uno studio di superiorità Mediana di sopravvivenza del trattamento standard “B” 12 mesi Beneficio (Δ)che si ritiene possa essere ottenuto con il trattamento in esame “A” nei confronti di “B” 3 mesi Probabilità accettabile di affermare erroneamente che “A” > “B” 5% Livello di significatività statistica (P)

7. Simulazione di un dimensionamento campionario di uno studio di superiorità Mediana di sopravvivenza del trattamento standard “B” 12 mesi Beneficio (Δ)che si ritiene possa essere ottenuto con il trattamento in esame “A” nei confronti di “B” 3 mesi Probabilità accettabile di affermare erroneamente che “A” > “B” 5% Probabilità di riconoscere un’eventuale efficacia di “A” rispetto a “B” 80% Potenza statistica

8. Simulazione di un dimensionamento campionario di uno studio di superiorità Mediana di sopravvivenza del trattamento standard “B” 12 mesi Beneficio (Δ)che si ritiene possa essere ottenuto con il trattamento in esame “A” nei confronti di “B” 3 mesi Probabilità accettabile di affermare erroneamente che “A” > “B” 5% Probabilità di riconoscere un’eventuale efficacia di “A” rispetto a “B” 80% Dovranno essere arruolati 470 pazienti per braccio di trattamento. Eseguire l’analisi statistica al momento dell’osservazione del 650° evento (non prima!).

9. Simulazione di un dimensionamento campionario di uno studio di superiorità Mediana di sopravvivenza del trattamento standard “B” 12 mesi Beneficio (Δ)che si ritiene possa essere ottenuto con il trattamento in esame “A” nei confronti di “B” 3 mesi Probabilità accettabile di affermare erroneamente che “A” > “B” 5% Probabilità di riconoscere un’eventuale efficacia di “A” rispetto a “B” 80% Maturità statistica Dovranno essere arruolati 470 pazienti per braccio di trattamento. Eseguire l’analisi statistica al momento dell’osservazione del 650° evento (non prima!).

11. S. Ellenberg, ASCO 2009

12. Che fretta c’è? (Early Reporting)

13. ASCO, 2005

15. On August 18, 2011, the ALTTO Independent Data Monitoring Committee (IDMC) met to review the first planned interim analysis. The IDMC reported that the comparison of lapatinib alone versus trastuzumab alone crossed the futility boundary, indicating that the lapatinib alone arm was unlikely to meet the pre-specified criteria to demonstrate non-inferiority to trastuzumab alone with respect to disease-free survival (DFS).

16. D.G. Haller

17. RL Schilsky, ASCO 2005

19. Studio analizzato dopo 88/128 decessi attesi È possibile (seppure poco probabile) che successivi studi non evidenzino una differenza significativa in termini di OS

22. “Diteglielo a Giorgio Scagliotti!” RL Schilsky, ASCO 2005

24. Trastuzumab vs observation (1st interim analysis, 2005)

25. HERA 2008 interim analysis: 2-year vs 1-year Herceptin Statistical assumptions HR <0.80 DFS absolute reduction 4.9% 5-year DFS 1-year arm: 70% 5-year DFS 2-year arm: 74.9% p value <0.014 for early release of results • 2008 interim analysis • 500 events reached June 2008 Database cleaning October 2008IDMC advises Executive Committee Interim analysis positive Data release at SABCS 2yr vs 1yr Trastuzumab (2nd interim analysis, 2008) Trial continues as planned No data release Final analysis triggered by 725 events (~2011) HR, hazard ratio; IDMC, Independent Data Monitoring Committee

36. INDIVIDUAL VSCOLLECTIVE ETHICS • Perspective 1: DMC’s primary responsibility is to patients enrolled (or to be enrolled) in trial Implication: stop trial early if further results are unlikely to change conclusion based on interim data • Perspective 2: DMC’s primary responsibility is to entire “patient horizon” Implication: stop trial early only if results are sufficiently persuasive to effect changes in medical practice

37. INDIVIDUAL VSCOLLECTIVE ETHICS • Perspective 1: DMC’s primary responsibility is to patients enrolled (or to be enrolled) in trial Implication: stop trial early if further results are unlikely to change conclusion based on interim data • Perspective 2: DMC’s primary responsibility is to entire “patient horizon” Implication: stop trial early only if results are sufficiently persuasive to effect changes in medical practice

38. J Slutsman, ASCO 2005

42. 146 eventi osservati (sperimentatori) 133 eventi richiesti per interim analysis 114 eventi certificati (dalla centralreview) Δ di efficacia in EGF100151 RRR=33% HR 0.49 (LC 95% 0.34-0.71) Favorito Lap-Cape Favorito Cape

43. HR 0.62 (95%CL 0.41-0.95) target Δ of CALGB 9633: RRR 33% CarboTaxol better Control better

44. Nel nome dell’Etica… (Selective Crossover)

45. P. Bruzzi, 1989