730 likes | 1.14k Views
VENÖZ TROMBOEMBOLİZM. Dr. Numan EKİM 2006. Hekim tek başına PE tanısı koyup tedavi edemez ! Multidisipliner yaklaşım gerekir. - Göğüs Hastalıkları - Radyoloji - Nükleer Tıp - Kardiyoloji - Göğüs Cerrahisi. Risk Faktörleri. İmmobilizasyon
E N D
VENÖZ TROMBOEMBOLİZM Dr. Numan EKİM 2006
Hekim tek başına PE tanısı koyup tedavi edemez ! Multidisipliner yaklaşım gerekir. - Göğüs Hastalıkları - Radyoloji - Nükleer Tıp - Kardiyoloji - Göğüs Cerrahisi
Risk Faktörleri • İmmobilizasyon • Yakın geçmişte cerrahi girişim • Malignensi • Daha önce geçirilmiş VTE Bir veya daha fazla predispozan faktör PE’li olguların %96’ sında Ancak; çoğu kez sorgulanmamakta ! PIOPED. JAMA 1990; 263: 2753-9
KLİNİK DEĞERLENDİRME • Semptomlar • Bulgular • Risk faktörleri • EKG • Kan gazları • Rutin laboratuvar testleri • Akciğer grafisi
Semptomlar • Göğüs ağrısı ( plöritik )Sensitivite: % 97 • Dispne / Takipne Spesifisite: % 10 • Hemoptizi • Ateş • Taşikardi
Pulmoner embolide klinik formlar ? • Masif PE • Masif olmayan PE • İzole dispne tablosu • Pulmoner hemoraji ve infarktüs tablosu • Submasif PE
Wells Yöntemi ile Klinik Olasılık • Düşük olasılık : <2,0 • Orta olasılık : 2,0-6,0 • Yüksek olasılık : >6,0 Wells SP, Anderson DR, Rodger MA et al. Thromb Haemost 2000; 83: 416-20
Klinik Değerlendirme Yapılan Olguda • D-dimer tayini • V/Q sintigrafisi • Spiral BT anjiografi • Derin ven trombozu araştırılması • ECHO kardiyografi Emboli Tanısına Yönelik Laboratuvar İncelemeleri :
D-dimer 1. ELISA (60-90 dk’da sonuç) 2. SimpliRED (kan aglutinasyon testi) 3. Latex aglutinasyon testi Genel olarak; • Sensitivite : % 85 • Spesifisite : % 68 • Negatif beklenen değer : % 96 ucuz hızlı basit hasta başı Wells SP, Rodger M. Clin Chest Med. 2003; 24: 13-25
D-dimer TESTİNE GÖRE TANISAL ALGORİTMA Klinik olasılığın belirlenmesi Plasma D-dimer PE kuşkusu <500 mg/L >500 mg/L Tedavi gereksiz US DVT yok DVT var Tedavi Akciğer sintigrafisi Tanısal değil (Düşük-orta ola.) Yüksek olasılık Normal / normale yakın Düşük klinik olasılık Orta / yüksek klinik olasılık Tedavi Tedavi gereksiz Tedavi gereksiz Anjiografi Anormal Normal Tedavi Tedavi gereksiz Wells SP, Rodger M. Clin Chest Med. 2003; 24: 13-25
V/Q Sintigrafik İnceleme ile Olasılıklar ve Yorumcuların Uyumu 931 olguyu kapsayan PIOPED çalışması • Yüksek olasılık : % 13 • Orta olasılık : % 39 • Düşük olasılık : % 34 • Normal-normale yakın : % 14 %100 Yorumcular arası uyum (interobserver agreement) • Yüksek olasılık : % 95 • Normal : % 94 • Orta ve düşük olasılık : % 25-75 ! Anjiografi ile PE tanısı: 755 olgu • Yüksek olasılık : % 88 • Orta olasılık : % 33 • Düşük olasılık : % 16 • Normal-normale yakın : % 9 % 73 ! PIOPED. JAMA 1990; 263: 2753-9
2000’lerde Spiral BT, V/Q incelemesinin ( 1980’ler !) yerini almakta mı ?
SPİRAL BT Yeni jenerasyon BT cihazları • Multipl detector (4, 8, 16, 32, ve hatta 64 ! rows) • Çok kısa süre nefes tutma • 5 mm’nin altında kesit aralığı • 1,25 mm’nin altında kesit aralığında periferik pulmoner arterlerin (5. dallanma) incelenebilme olanağı • Yüksek sensitivite : % 90 • Yüksek spesifisite : % 90 • Pozitif beklenen değer : % 93 • Negatif beklenen değer : % 94 • Solunumdan ve kalp atımlarından doğan artefaktlar minimale inmekte Jeong YJ, Lee KS, Yoon YC et al. J Comput Assist Tomogr 2004; 28(2): 195-203 Ghaye B, Szapiro D, Mastora I et al. Radiology 2001; 219(3): 629-36
PE kuşkulu hastaların tanı ve tedavi stratejilerinde spiral BT’nin etkisiTrowbridge RL, Araoz PA, Gotway MB et al. Am J Med 2004 Jan 15; 116(2): 84-90 Bir eğitim hastanesine spiral BT geldikten sonra • BT incelemesi % 9’ dan % 83’ e • V/Q sintigrafisi % 79’ dan % 17’ ye • Pulmoner anjiografi % 12’ den % 1’ e • PE ön tanısı ile incelenen hasta sayısı 3,5 katına PE saptanan hasta oranı ise % 14’ ten % 32’ ye çıkmıştır.
TANIDA ÖNEMLİ ve İDEAL OLAN • Daha hızlı • Daha az maliyetli • Daha az invaziv yöntemlerin kullanımıdır.
Klinik değerlendirme, D-dimer, venöz US ve spiral BT ile PE tanısı: multisentrik çalışmaPerrier A, Roy PM, Aujesky D et al. Am J Med 2004 Mar 1; 116 (5): 291-9 Klinik değerlendirme + D-Dimer ölçümü + Venöz ultrasound + Spiral BT TANI KOYMA ORANI : % 99
PTE’de KLİNİK OLASILIK * CİDDİ** OLMAYAN TİPİK KLİNİK BULGULAR*** VAR YOK PTE düşündürmüyor PTE düşündürüyor PTE düşündürmüyor PTE düşündürüyor Risk Faktörü (-) RiskFaktörü (+) Risk Faktörü (-) Risk Faktörü (+) Risk Faktörü ( - ) RiskFaktörü ( + ) Risk Faktörü (+) Risk Faktörü ( - ) YÜKSEK DÜŞÜK ORTA ORTA DÜŞÜK DÜŞÜK DÜŞÜK ORTA CİDDİ KLİNİK BULGULARIN VARLIĞI** PTE düşündürmüyor PTE düşündürüyor ORTA YÜKSEK ***Tipik klinik bulgular (major bulgulardan en az biri ile beraber minör bulgulardan en az ikisinin beraber olması): **Ciddi klinik bulgular (tipik klinik bulguların varlığında aşağıdakilerden en az birinin varlığı): Major bulgular: • Nabız 90/dk üzerinde olması • Subfebril ateş varlığı • DVT semptomları varlığı • PTE ile uyumlu AC grafisi bulguları Minör bulgular: • Akut nefes darlığı veya kronik nefes darlığında artış • Plöretik nitelikte göğüs ağrısı • Oksijen saturasyonunun %92’nin altında olması • Hemoptizi • Plevral frotman • Senkop • Nabız 100/dk üzerinde olması • Sistolik kan basıncının 90 mmHg’nin altında olması • Mekanik ventilasyon gereksinimi • FIO2 ihtiyacının %40’ın üzerinde olması • EKG’de sağ yüklenme bulgularının varlığı *Wells PS, Ginsberg JS, Anderson DR, et al. Use of a clinical model for safe management of patients with suspected pulmonary thromboembolism. Ann Int Med 1998; 129 (12): 997-1005.
- - - - - + + + + + Klinik Olasılığa Göre İncelemeler Düşük olasılık Orta ve yüksek olasılık D dimer D dimer Heparinizasyon (Standard, LMWH) PE dışlanır V/Q sintigrafi veya Spiral CT Nondiagnostik (düşük-Orta) / Normal BT 3 ay takip Yüksek olasılık / pozitif BT Normal PE dışlanır PE tedavisine devam Bilateral bacak USG DVT saptandı DVT saptanmadı Klinik olasılığa göre davran Düşük klinik olasılık Orta klinik olasılık Yüksek klinik olasılık Başlangıç D dimer testine göre davran Angiografi ya da 1 hafta içinde USG tekrarı PE dışlandı Bir hafta içinde USG tekrarı 3 aylık takip PE: tedaviye devam PE: tedaviye devam Wells PS, Rodger M. Diagnosis of Pulmonary Embolism: When is imaging needed. Clin In Chest Med 2003; 13-28 PE dışlandı
Klinik olarak VTE kuşkusu olan olgularda incelemeler sürerken antikoagulan başlanmalı mı ? Evet Çünki ; • Akut VTE varsa ve tedavi edilmezse ; pulmoner embolizmin progresyonu ve rekürens riski, kanama riskinden fazladır !
Klinisyen iki açmaz arasında kalabilir ! Aşırı dozTEDAVİ Yetersiz doz kanama rekürrens
Venöz tromboemboli tedavi edilmezse ! ölüm oranı : % 30 tedavi edilirse ! ölüm oranı : % 8 -10
PE’ de tedavi seçenekleri nedir ? • MEDİKAL TEDAVİ • Antikoagulasyon • Trombolizis • CERRAHİ TEDAVİ • Embolektomi • VCI Filtresi
Medikal tedavide hangi ilaçlar kullanılmaktadır ? • Antikoagulanlar • Standard heparin (UFH) • Düşük molekül ağırlıklı heparin (LMWH) • Vit. K antagonistleri (Coumarin derivesi ) • Trombolitikler • Streptokinaz • Urokinaz • Rekombinan doku plazminojen aktivatörü (rt-PA) • Yeni antikoagulanlar • Uzun etkili pentasakkaridler (Fondaparinux, idraparinux) • Oral direkt trombin inhibitörleri (ximelagatran) & Yusen RD. Clin Chest Med 24 (2003) 49-61
UFH için önerilen tedavi İV Heparin Uygulama şekli Standard Ağırlık bazlı Başlangıç dozu 5000-10000 IU 80 IU/kg Devam dozu 1300 IU/saat 18 IU/kg/saat İnfüzyon hızı aPTT=1.5-2.5xkontrol (45-70 sn) olacak şekilde ayarlanır & Thorax 1997;52(Suppl 4):S20
Klinik direnç :(<%5) APTT terapötik düzeyde iken rekürren PTE Malignite(Adeno Ca ) Lupus antikoagulanları İnvitro direnç :(%20) Yeterli heparin(>35000 U)ile APTT subterapötik Veriliş hatası Hızlı heparin klirensi( masif PTE) Heparin inhib. (AT3 azlığı) Heparin nötraliz. (Antikor) Birlikte İV nitrogliserin Artmış FVIII düzeyi Heparin tedavisine direnç söz konusu mu ?
Standard Heparin • Avantajlar • Etkin ve güvenilir • Ucuz • İyi araştırılmış (Grade A kanıt) Trombin Xa Antitrombin III - Yükleme: 80 U/kg İdame dozu:18 U/kg/h Doz ayarlaması: aPTT ilk 24 sa, her 6 saatte bir, sonra günde bir kez. Tedavi süresi ; 5-7 gün. Günlük CBC kontrolü gerekir • Dezavantajları • Daima hospitalizasyon gerektirir • Bu durum genel tedavi maliyetini arttırır • Doz - yanıt ilişkisi kolay tahmin edilemez • Yakın laboratuvar izlemi gerektirir Hirsh J, 7th ACCP Guideline on VTE, Chest, 2004
Heparinin en önemli yan etkisi ? Kanama Majör kanama :% 5 Risk düşük ise : % 1, Yüksek ise : % 11 Risk faktörleri; • Yaş • Kanama bölgesi varlığı • İnvazif girişimler • Geçirilmiş operasyon • Karaciğer hastalığı • Ciddi trombositopeni • Eş zamanlı antiplatelet ya da trombolitik ilaç
Heparinin Doz / Yanıtı ile Kanama Riski Arasında İlişki Var mı? EVET • aPTT ile ölçülen antikogulan yanıt, heparin dozundan etkilenmektedir. 1 • Heparinin etkinliği ve kanama riski açısından aPTT: 45 – 75 sn arasında olmalıdır. 1 • Farklı heparin dozlarını bu açıdan karşılaştıran randomize çalışmalar yok ! 1 • aPTT normalin iki katından fazla ise 10 hastanın 5’ inde, normal sınırda ise 40 hastanın birinde kanama oluştu (rölatif risk : 20.0) 2 • 5058 akut koroner iskemili hasta üzerinde yapılan çalışmada ; aPTT’ de her 10 sn’ lik bir artış, major kanama riskini % 7 artırır. 3 • İskemik koroner sendromlu hastalarda IV heparin + trombolitik verilirken 1200 U / saat heparin dozundaki % 20’lik bir artış intrakraniyal kanama riskini artırır. 4 1. Chest 2004 ;126:287s-310s 2. The Surg Gynecol Obstet 1977;145:338-42 3. Ciculation 2003; 107: 2884-88 4. Circulation 1994; 90: 1631-37
Heparinin Verilme Yöntemi ile Kanama Riski Arasında İlişki Var mı ? EVET ! • Sürekli IV heparine göre, intermittan IV heparin, daha fazla oranda majör kanama riski taşır. HAYIR ! • Sürekli IV heparin, subkutan (sc) heparinle eşit oranda kanama riski taşır. Heparin verilme süresi ile kanama riski arasında ilişki var mı ? HAYIR ! • Sürekli IV heparinin 5 ila 10 gün süre ile verilmesi arasında kanama riski açısından fark yok ! Chest 2004 ; 126: 287s - 310s
Hastadaki Risk Faktörleri ile Kanama Arasında İlişki Var mı ? EVET • Yakın geçmişteki travma veya cerrahi girişim kanama için çok önemli risk faktörleridir • Hull ve ark.larının proksimal ven trombozlu hastalarda yaptıkları çalışma ; • I. Grup ( düşük risk ) : sürekli 40.000U UFH infüzyonu. Klinik risk faktörü (cerrahi, travma) yok. Kanama : 1 / 88 hastada (% 1) • II. Grup ( yüksek risk ) :sürekli 30.000U UFH infüzyonu. Klinik risk faktörü var. Kanama : 12 / 111 hastada (% 11) 1 • Böbrek yetmezliği ve hastanın cinsiyeti ( kadın ? ) ile kanama riski arasında ilişki var 2 • Yaşlı (> 70) hastalarda risk fazla 3 1. N Engl J Med 1990;322:1260-64 2. Heparin-induced bleeding.London,UK:Edward Arhold 1989;517-32 3. Arch Intern Med 1996;156: 857-60
Majör Kanama Açısından UFH ile LMWH Arasında Fark Var mı ? HAYIR ! • Bu konuda meta analiz çalışmaları var 1 • Genel kanı, LMWH , UFH’ a göre daha az kanamaya yol açar (OR,0.53;95% CI,0.28-0.98). 1997’den önce yayınlanan çalışmalarda ! • Son çalışmalarda eşit oranda kanamaya yol açtığı belirlenmiş durumda (OR,0.97;95% CI, 0.52-1.81)2 1. Chest 2004 ;126:287s-310s 2. Cochrane Review.The Cochrane library,2002, Accessed May 24,2004
UFH ve LMWH’ lerin Uzun Süreli Tedavileri Arasında Kanama Açısından Fark Var mı? HAYIR ! • 80 hastayı kapsayan bir çalışmada ; Üç ay süreyle günde iki kez subkutan verilen 10.000 U UFH veya 5.000 IU Dalteparin karşılaştırılmış ; Total kanama sıklığı ve major kanama epizodları açısından fark bulunamamıştır. Thromb Haemost 1994 ;71:7-11
LMWH’ ler Arasında Kanama Açısından Fark Var mı ? YOK ! • Altı çalışmada günde tek doz ve günde iki doz karşılaştırılmış. Major kanama bakımından fark yok (OR, 1.2 ; 95%CI, 0.4-3.2) • Ayaktan ve hastanede uygulandığında fark yok ( 201 hastada; her iki grupta da iki kanama bildirimi) • LMWH’ler arasında ( ayaktan, günde tek doz, Tinzaparin, Dalteparin) kanama açısından fark yok (497 hastada Tinzaparinle 5, Dalteparinle 3 kanama) Chest 2004 ;126:287s-310s
Postoperatif VTE Geliştiğinde Heparin Uygulaması Ne Zaman ? • Cerrahi girişimden 12 - 24 saatsonra heparin başlanabilir • Operasyon yerinde kanama varsa; tedavi daha da geciktirilebilir • UFH; bolus dozu verilmeden ve konvansiyonel dozdan daha düşük dozda verilir • Kanama riski çok yüksek ise ; Geçici Filtre konur Chest 2004 ;126:287s-310s
Operasyondan Ne Kadar Önce Heparin Kesilmeli ? • İnvaziv girişimlerden 6 saat önce kesilmesi yeterli
UFH tedavisinde Ne zaman ve Ne Dozda Warfarin Eklenir ? • 24- 48. saatte, aPTT; 1.5 x kontrol değerine ulaştığında eklenir, • Başlangıç dozu; 5 mg / gün Ancak; 50 yaşından küçük olup ; * 80 – 100 kg olanlarda ; 7.5 mg /gün * 100 kg’dan fazla olanlarda ise 10 mg / gün Chest 2004 ;126:287s-310s
Heparin Tedavisi Altında Kanama Olursa Ne Yapmalı ? • İnfüzyon durdurulur • Destek tedavisi + taze donmuş plazma + kan transfüzyonu • Yavaş iv protamin sulfat infüzyonu düşünülebilir: • - 1 mg protamin sülfat, 100 ünite UFH’i • nötralize eder. • - Protamin infüzyonu yapılırken hipotansiyon, • anafilaktoid reaksiyon gelişebilir Hyers T et al. 6th Consensus Conference, Chest 119; 2001
Heparinin diğer yan etkileri • Heparine bağlı trombositopeni (HIT) • Benign HIT • İmmün HIT • Osteoporoz • Serum aminotransferazlarında yükselme • Hiperkalemi • Hipokalsemi • Eozinofili • Deri reaksiyonları • Allerjik reaksiyonlar • Alopesi
Heparin kaynaklı trombostopeni (HIT) • Benign HIT • Erken dönemde ve nonimmün mekanizma ile oluşur. Reverzibldir. • İmmün HIT (%01-02) • Paradoksik olarak arteriyel- venöz trombotik komplikasyonlarla birliktedir. • Platelet faktör 4 + heparine karşı IgG antikorları gelişir. • Tedavinin 5-15. günü trombosit sayısı, 100.000/mm3 altında ya da başlangıç değerinin >%30 - 50 düşer.Heparin kesildiğinde trombosit sayısı 10 günde normale döner. • UFH ile tedavide LMWH’lere göre daha sıktır. & Wood AJJ. N Engl J Med 1996; 335(24):1816-28 & Task Force Report. Eur Heart J 2000; 21: 1301-36
Düşük molekül ağırlıklı heparinlerin (LMWH) UFH’ne göre avantajları nelerdir ? • Plazma yarı ömrü uzundur. Günde tek ya da iki doz • Renal yolla atılır, plasentayı geçmez • Subkutan yola uygulanır • Hospitalizasyon süresi çok daha kısadır • Monitorizasyon gereksizdir • Uzun süreli kullanımda osteoporoz riski daha azdır • HIT’e daha az yol açar Nurmohomed MT et al. Lancet 1992; 340: 152-156 & Hirsch J et al. Chest 2001: 119(1). Suppl 643-945
LMWH’ ler PE tedavisinde etkin midir ? EVET ! -Submassif PE tedavisinde (101 hastada) nadroparin etkin ve güvenilir Circulation 1992;85:1380 -Akut PE tedavisinde (612 hastada) DMAH, UFH kadar etkin ve güvenilir N Engl J Med 1997;337:663 -Akut PE tedavisinde (13 meta analiz çalışması) PE nüksünü önlemede, mortaliteyi azaltmada DMAH, en az UFH kadar etkin, majör kanama oranı daha az Am J Med 1996;100:269 -Akut PE tedavisinde ( 54 hasta ) DMAH, en az UFH kadar etkin Oğuzülgen K, Ekim N. et al. Toraks Dergisi 2001;2: 31-34
ORAL ANTİKOAGULANLARWARFARİN • Faktör II, VII, IX, X inhibisyonu Antikoagülan etki • Protein C ve S inhibisyonu Erken dönemde hiperkoagülan etki
Warfarin’de monitorizasyon ve uygulama Monitorizasyon • Protrombin zamanı Terapötik aralık kontrolün 1.25 - 2 katı • INR (International Normalized Ratio) Terapötik aralık 2.0 – 3.0, ideali 2.5 Uygulama • Heparin tedavisinin 1. günü 5 mg/gün • En az 5-7 gün heparinle birlikte • Daha sonra INR kontrolü ile doz ayarlaması • Başlangıçta sık, takiben haftalık INR kontrolü
INR 3.0-5.0 INR 5.0-9.0 ; Ek kanama riski yok INR 5.0-9.0 ; Ek kanama riski var Acil cerrahi girişim gereği var INR >9.0 Ciddi kanama ya da aşırı doz (INR>20.0) Warfarin tedavisi sürdürülecekse Dozu düşür, bir sonraki dozu atla Sonraki iki dozu atlaINR terapötik doza inene kadar düşük doz Warfarini kes1- 2.5 mg PO Vit-K ver 2- 4 mg PO Vit-K24 saat sonunda INR yüksekse 1-2 mg Vit-K Warfarini kes, 3 - 5 mg PO Vit-K verYakın INR takibi yap Vit-K 10 mg yavaş İV infüzyon Vit-K etkisi geçene kadar heparin Warfarine bağlı kanama riski açısından nasıl davranılmalı ?
Warfarine Bağlı Kanamada Belirleyici Faktörler • Antikoagulan etkinin yoğunluğu • Hastaya ilişkin özellikler • Hemostaza etkin olan ilaçların birlikte kullanımı • Tedavi süresi
Antikoagulan Etkinin Yoğunluğu • Antikoagulan etkinin yoğunluğu INR ile belirlenir. Bu yoğunluk ile kanama riski arasında kuvvetli bir ilişki var • Çeşitli indikasyonlarla Warfarin verilenlerde major kanama; • INR : 2.0 - 3.0 arasında olanlarda, INR > 3.0 olanlara göre yarısından azdır.1 • Etki yoğunluğu, intrakraniyal kanama için çok önemli bir risk faktörüdür. INR > 4.0-5.0 ise risk dramatik artar. 2 • Bir olgu-kontrol çalışmasında intrakraniyal kanama riski INR’deki ~ 1 birim artış için ikiye katlanmaktadır. 3 • Atrial fibrilasyonlu hastaları kapsayan 5 randomize çalışmada major kanama; • Warfarin alanlarda ( INR: 2.0-3.0 ) : % 1.3 • Plasebo alanlarda : % 1.0 4 O halde INR ‘ye DİKKAT ! 1. Lancet 1988;1:1242-45 2. N Engl J Med 1990;322:428-32 3. Ann Intern Med 1994;120:897-902 4. Arch Intern Med 1994;154:1449-57
Hastaya İlişkin Özellikler • Yaş • Yaş özellikle >75 ise ve INR terapötik düzeyin üzerinde ise ; majör kanama ( özellikle intrakraniyal ) görülür. Mekanizmabilinmiyor.Arch Intern Med 1996;156:409-16 • Kanama öyküsü daha sonraki kanama için risk faktörü olabilir. Am J Med 1998;105:91-99 • Komorbid durumlar • Serebrovasküler hastalıklar • İskemik inme • Ciddi kalp hastalığı • Böbrek yetmezliği • Malignite (çelişkili sonuçlar !) • Kadın cinsiyet ( çelişkili sonuçlar ! ) • Alkolizm veya KC hastalığı Chest 2004 ;126 : 287s-310s
O Halde Warfarin hangi durumlarda düşük dozda başlanır ? • Yaşlılarda (80 yaş üzeri) • KC yetmezliği olanlarda (Kr. Alkolizm) • Beslenme bozukluğu olanlarda kanama riski yüksek olduğundan ; 5 mg’ dan az (örn: 2mg / gün) başlanmalı
Hemostaza Etkili İlaçların Birlikte Kullanımı • Aspirin; warfarin tedavisinde INR:1.5 bile olsa kanama riskini artırır. • MI öyküsü olan hastalarda; • I. Grup: 3mg/g warfarin (INR< 2.0) + 80 mg/g aspirin • II. Grup160 mg/gün aspirin Tedavinin ilk yılında spontan majör kanama sıklığı : I. Grup: % 1.4, II. Grup: % 0.7, p=0.01Lancet 1997;350:389-96 • NSAİDs, warfarin alanlarda; • INR düzeyini artırır ( olgu sunumları ! )Pharmacotherapy 2000;20:234-39 • INR düzeyini artırmaz . Br J Clin pharmacol 1999;47:1-4 Bu konuda randomize çalışma yok ! NSAİDs ile warfarine bağlı kanama riski arasındaki ilişki zayıf