第二十三章激素类药物

第二十三章激素类药物

第1节肾上腺皮质激素类药 [概述] 肾上腺皮质激素是肾上腺皮质分泌的各种类固醇的总称。按生理作用分为三类：

（醛固酮） （皮质醇）

（如醛固酮、去氧皮质酮）：由球状带分泌，主要影响水盐代谢，增加肾脏远曲小管和集合管对钠离子的再吸收和钾离子的排泄（保钠排钾），临床少用，主要用于慢性肾上腺皮质功能减退症（艾迪生病）（如醛固酮、去氧皮质酮）：由球状带分泌，主要影响水盐代谢，增加肾脏远曲小管和集合管对钠离子的再吸收和钾离子的排泄（保钠排钾），临床少用，主要用于慢性肾上腺皮质功能减退症（艾迪生病） ①盐皮质激素

（如氢化可的松和可的松）：由束状带分泌，主要影响糖、脂肪、蛋白质代谢，药理剂量时作用广泛.（如氢化可的松和可的松）：由束状带分泌，主要影响糖、脂肪、蛋白质代谢，药理剂量时作用广泛. ②糖皮质激素（如去氢异雄酮和雌二醇）：由网状带分泌。 ③性激素通常所说的肾上腺皮质激素不包括性激素。

[化学结构]

〔构效关系〕皮质激素的基本结构为类固醇 (甾体，Steroids), 由三个六元环与一个五元环组成，分别称为A、B、C、D环。活性基团：C3酮基、C4～5双键、C20羰基。

糖皮质激素与盐皮质激素比较： 可的松 (cortisone)、氢化可的松(hydrocortisone) C17有羟基，C11有氧或羟基

* C1～2双键：糖代谢及抗炎作用增加、水盐代谢减弱（泼尼松，prednisone;泼尼松龙，prednisolone)； * C9引入氟，C16甲基或羟基，使糖代谢及抗炎作用更强、水盐代谢更弱（地塞米松，dexamathasone);

一、糖皮质激素 【分泌调节】糖皮质激素的分泌受ACTH（促肾上腺皮质激素）负反馈调节。正常人糖皮质激素的分泌有昼夜节律性，凌晨开始上升，上午8~10时氢化可的松血浓度到高峰，然后逐渐下降。午夜12时最低。

下丘脑-垂体-肾上腺皮质调节系统

[常用药物] 口服、注射：可的松、氢化可的松、强的松、强的松龙、曲安西龙、地塞米松、倍他米松外用：倍氯米松、氟轻松

[体内过程] 吸收：口服、注射均易吸收；局部用药大量可致全身作用. 分布：90%与血浆蛋白结合（80%与皮质激素转运球蛋白，（transcortin, corticosteroid binding globulin, CBG)结合），10%为游离型；肝、肾疾病时，游离型GC增加。 Why?

代谢：肝脏内还原代谢（A环C4-5双键）; 肝功不良时该代谢作用减慢。合用苯巴比妥、苯妥英钠使其代谢加速。Why? 排泄：90%以上在48小时内出现于尿中，经尿排泄。

可的松 泼尼松氢化可的松在肝脏转化为生物效应泼尼松龙（C环C11）问题：肝功能不全时应使用何种激素？

[作用] • 生理剂量影响正常代谢，维持机体自身稳定； • 超生理剂量时，可产生抗炎、免疫抑 • 制等药理作用。

[生理效应] 1. 糖代谢：肝糖元↑、肌糖原↑、血糖↑ ①促进糖元异生，②使葡萄糖分解减慢 ③减少机体对葡萄糖的利用 ※加重、诱发糖尿病 2. 蛋白质代谢：促进分解，抑制合成 ※皮肤菲薄、肌肉萎缩、骨质疏松、成长缓慢、淋巴组织萎缩、伤口愈合慢

3. 脂肪代谢：①促进分解，抑制合成 ②使脂肪重新分布－向心性肥胖（胰岛素分泌↑ →促进脂肪堆积→ 四肢不敏感、面背部敏感） 4. 水盐代谢：弱 (1)保钠排钾→高血压、水肿 (2)排钙增加、肠钙吸收减少→ 骨质疏松

[药理作用] • 抗炎作用 • 免疫抑制作用 • 抗休克作用 • 允许作用 • 血液与造血系统 • 中枢神经系统 • 骨骼和骨骼肌 • 其他

药理作用（主要为四大抗） 1. 抗炎作用：糖皮质激素具有很强的抗炎作用。特点： ①对急性炎症早期：抑制局部血管扩张，降低毛细血管通透性，使血浆渗出减少，白细胞浸润及吞噬作用减弱，从而改善红、肿、热、痛等症状； ② 对慢性炎症或急性炎症后期：抑制毛细血管和成纤维细胞的增生及肉芽组织的形成，减轻炎症引起的疤痕和粘连。

在减轻症状的同时，也降低了防御功能，也使炎症后期组织的修复功能降低，易使病灶扩散，伤口愈合障碍。在减轻症状的同时，也降低了防御功能，也使炎症后期组织的修复功能降低，易使病灶扩散，伤口愈合障碍。缺点① ②GC抗炎不抗菌，使用时需合用足量有效的抗生素。

抗炎作用机制： GC与靶细胞胞浆内的GC受体（G-R）相结合，影响参与炎症的一些基因转录而产生抗炎作用。如白介素、肿瘤坏死因子、巨噬细胞集落刺激因子等 ⑴抑制炎症介质的产生和释放：增加脂皮素合成而抑制磷脂酶A2的活性，使炎症介质（ LT、PG）的生成与释放减少； ⑵抑制某些细胞因子的产生； ⑶抑制NO生成；NO能增加炎性部位的渗出、水肿形成及组织损伤等。 ⑷收缩血管，降低毛细血管的通透性。

2. 免疫抑制作用 ①巨嗜细胞的吞噬和处理↓ ，淋巴细胞的识别↓ 、淋巴母细胞的增殖↓ ； ②加速敏感动物淋巴细胞的破坏和解体→血中淋巴球↓；人淋巴细胞移行至组织→血中淋巴球↓； ③治疗量抑制细胞免疫，从而抑制迟发性过敏反应和异体器官移植的排斥反应，也减轻一些自身免疫性疾病的症状； ④大剂量干扰体液免疫，抗体生成减少； ⑤消除免疫反应所致的炎症反应。

3. 抗内毒素 提高机体对细菌内毒素的耐受力，缓和机体对内毒素的反应，减轻细胞损伤，缓解毒血症。机制：①稳定溶酶体膜减少内源性致热源的释放 ②抑制下丘脑体温调节中枢对致热源的反应。注意： ①不能中和、破坏内毒素；②对外毒素无对抗作用，须合用抗毒血清；③合用足量而有效的抗菌素；

抗休克 • 机制： • ①是抗炎、抗毒、抗免疫的综合结果； • ②加强心肌收缩力，心输出量↑； • ③降低血管对某些缩血管活性物质（AD、NA、加压素、血管紧张素）的敏感性。解除小血管痉挛，改善微循环。 • ③稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（MDF）的形成。

5.其他作用 ⑴影响血液与造血系统（三多两少)：使Rbc、血小板、嗜中性粒细胞增加；淋巴细胞、嗜酸性粒细胞减少。 ⑵中枢兴奋：兴奋性提高，可诱发精神失常。 *精神病、癫痫患者慎用 ⑶消化系统：胃酸、胃蛋白酶分泌，提高食欲； *大剂量诱发或加重溃疡。

[用途] • 替代疗法 • 急性严重感染 • 自身免疫性疾病和过敏性疾病 • 解除炎症症状及抑制瘢痕形成 • 血液病 • 皮肤病 • 眼部疾病 • 脑水肿 • 急性脊髓损伤

〔临床应用〕 1.替代疗法适用于治疗肾上腺皮质功能不全症（肾上腺危象和Addison’s病）、脑垂体前叶功能减退症及肾上腺次全切除术后。 2.　严重感染（1）严重急性感染 原则上用于严重感染伴有败血症者，目的为消除对机体有害的炎症和过敏反应，缓解症状，防止脑、心等重要器官的损害，利于病人度过危险期。

必须指出： • GC无抗菌作用，且降低机体的防御功能，必须伍用足量有效的抗生素； •  病毒感染一般不用，无抗病毒作用，用后感染易扩散；

Q&A: ▲ 中毒性感染用糖皮质激素作辅助治疗时必须合用什么?停药时先停什么药后停什么药? 用糖皮质激素作辅助治疗，利用其抗炎、抗毒、抗休克作用，迅速缓解症状，有助于病人渡过危险期。但必须合用有效而足量的抗生素，以免感染病灶扩散。症状好转后，先停用糖皮质激素，直至感染完全控制，再停用抗生素。

⑵防止某些炎症的后遗症 如结核性脑膜炎，心包炎，风湿性心瓣膜炎，损伤性关节炎及烧伤后疤痕挛缩等。对虹膜炎，角膜炎，视网膜炎和视神经炎可消炎止痛，防止角膜混浊和粘连。

1.糖皮质激素抗毒作用有何特点？产生退热改善毒血症的机制是什么？1.糖皮质激素抗毒作用有何特点？产生退热改善毒血症的机制是什么？ 2.治疗严重细菌感染为何合用糖皮质激素，使用时应注意什么？

3. 自身免疫性疾病和过敏性疾病 自身免疫性疾病：与异常免疫有关，引起机体组织细胞的损害或生理功能紊乱。如风湿性关节炎、风湿热、风湿性心肌炎、全身性红斑狼疮等，糖皮质激素可缓解症状，不能根治。过敏性疾病：支哮、血清病、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、过敏性休克等用其他药物无效，加用糖皮质激素可缓解症状。

4. 休克：对各种休克均有一定疗效，但必须同时采用综合性治疗措施。对感染性休克（首选）对感染性休克（首选），在有效足量的抗生素治疗下及早大量突击使用糖皮质激素，产生效果后立即停药。过敏性休克，本药起效慢，应先采用肾上腺素，再合用糖皮质激素。

5.血液病：急性淋巴细胞性白血病、再障、粒细胞减少症、血小板减少症、过敏性紫癜。5.血液病：急性淋巴细胞性白血病、再障、粒细胞减少症、血小板减少症、过敏性紫癜。 6. 皮肤病：局部用药，接触性皮炎、湿疹、牛皮癣、肛门骚痒等。

[不良反应] 1. 长期大量应用引起的不良反应 ⑴类肾上腺素皮质功能亢进症（库欣综合症）由于过量GC引发水盐\脂质代谢紊乱的结果。表现：满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤变薄、痤疮、多毛、浮肿、血钾降低、肌无力、高血压、高血脂、糖尿。一般不需要特殊治疗，停药后可自行消退，必要时对症治疗，如用降压药、降血糖药、并采用低盐、低糖、高蛋白饮食及加用氯化钾。

⑵诱发或加重感染； 糖皮质激素抗炎不抗菌，且降低机体防御功能，细菌易乘虚而入诱发感染或促进体内原有病灶（结核、化脓性病灶）扩散恶化，必要时合用抗生素。白血病、再障、肾病综合症、肝病患者（抵抗力减弱）更易引起或诱发感染。

⑶诱发或加重溃疡； 刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，抑制胃粘液分泌，降低胃肠粘膜对胃酸的抵抗力。可诱发或加重胃和十二指肠溃疡，甚至引起出血或穿孔。与水杨酸类合用更易发生。

⑷诱发高血压和动脉粥样硬化； ⑸诱发骨质疏松和骨坏死、延缓伤口愈合；减少钙、磷吸收并增加其排泄，长期应用抑制骨细胞活力，造成骨质疏松，儿童、绝经期妇女、老人多见，严重者引起自发性骨折，补充维生素D和钙盐。抑制蛋白质合成，延缓伤口愈合。

⑹诱发精神失常：可诱发精神病或癫痫，儿童大剂量可致惊厥。⑹诱发精神失常：可诱发精神病或癫痫，儿童大剂量可致惊厥。青光眼：大剂量长期局部和全身用药均可发生。 2.停药引起的不良反应 ⑴药源性肾上腺皮质功能不全：原因：长期尤其是连日用药后，通过负反馈使ACTH分泌减少，引起的。

一旦突然停药，外源性GC减少，内源性肾上腺皮质激素不能立即分泌，故引起肾上腺皮质功能不全或肾上腺危象。一旦突然停药，外源性GC减少，内源性肾上腺皮质激素不能立即分泌，故引起肾上腺皮质功能不全或肾上腺危象。下丘脑（—） CRH 垂体（—） ACTH 肾上腺皮质 GC 长期应用GC，体内GC超过正常水平内源性肾上腺皮质分泌功能减退，甚至肾上腺皮质萎缩。

* 长期应用GCs →下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统抑制→ACTH 分泌↓ →肾上腺皮质功能↓； * 此时停药：外源性减少、内源性不足→医源性肾上腺皮质功能不全突然停药或减量过快或停药半年内遇到严重应激情况（严重感染、创伤、出血）可发生肾上腺危象（表现肌无力、低血压、低血糖、甚至昏迷或休克） * 注意：①不要突然停药，②尽量降低每日维持量或采用隔日给药，③停药数月后遇应激情况要给予足量的GC。

(2)反跳现象及停药症状 • 反跳现象：长期用药因减量太快或是突然停药所致原发病复发或加重。对激素的依赖性及病情尚未控制。停药症状：出现原来没有的症状－肌痛、乏力、发热、情绪低沉等。

[禁忌症] 抗生素不能控制的病毒、真菌等感染、活动性结核病、胃或十二指肠溃疡、严重高血压、动脉硬化、糖尿病、角膜溃疡、骨质疏松、孕妇、创伤或手术修复期、骨折、肾上腺皮质功能亢进症、严重精神病和癫痫、心或肾功能不全。当适应症和禁忌症同时存在时，全面分析，权衡利弊、慎重决定。一般病情危急的适应症，虽有禁忌症存在，仍不得不用，待危急情况过去后，尽早停药或减量。

糖皮质激素 药理作用：“四抗三多两少一无一兴奋一促进” 停药引起的不良反应：“一进一退一反跳一停药五诱发” 长期大量应用引起的

3.小剂量替代疗法：用于脑垂体功能减退症、艾迪生病、肾上腺皮质次全切手术后。3.小剂量替代疗法：用于脑垂体功能减退症、艾迪生病、肾上腺皮质次全切手术后。 • 隔日疗法：需长期服药的，将1日的总量隔日上午8~10时一次服完。 • 优点：对肾上腺皮质功能的抑制较小。 [用法和疗程] 1. 大剂量突击疗法：用于严重中毒性感染及各种休克。 2. 一般剂量长期疗法：用于肾病综合症、顽固性支哮、各种恶性淋巴瘤、淋巴细胞白血病。糖皮质激素的分泌有昼夜节律性，凌晨开始上升，上午8~10时氢化可的松血浓度到高峰，然后逐渐下降。午夜12时最低

盐皮质激素 以醛固酮为主,主要受血浆电解质组成和肾素-血管紧张素系统调节。保钠排钾，潴留水、Na＋。 [应用]治疗慢性肾上腺皮质功能减退症（艾迪生病），替代疗法。 [不良反应]长期使用易引起水、钠潴留、高血压、心脏扩大和低钾血症。

促皮质素 (Corticortropin, Adrenocorticotropic Hormone，ACTH) 39个氨基酸的多肽；作用于肾上腺，GCs分泌增加，维持肾上腺正常形态与功能应用：诊断脑垂体-肾上腺皮质功能

第3节甲状腺激素类药与抗甲状腺药 一、甲状腺激素滤泡上皮细胞：合成、分泌甲状腺激素。维持生长发育，代谢。包括：T4：甲状腺素（thyroxine) T3：三碘甲状腺原氨酸（Triiodothyronine) 过少呆小病（婴幼儿）、粘液性水肿（成人）过多甲亢

第二十三章 激素类药物