1 / 43

Pharmakologie der HAART im zentralen Nervensystem

Pharmakologie der HAART im zentralen Nervensystem. PD Dr. med. Nils von Hentig HIVCENTER, Medizinische Klinik II Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main. HIV Neuroinvasion. González-Scarano & Martin-Garcia. Nature Rev. Immunol. (2005).

aloha
Download Presentation

Pharmakologie der HAART im zentralen Nervensystem

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Pharmakologie der HAART im zentralen Nervensystem PD Dr. med. Nils von Hentig HIVCENTER, Medizinische Klinik II Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main

  2. HIV Neuroinvasion González-Scarano & Martin-Garcia. Nature Rev. Immunol. (2005)

  3. Epidemiologie der HAND*HohePrävalenzimJahr 2008 *HAND = HIV associatedneurocognitivedisorder 45% 21% Anteil betroffener Patienten 16% 13% 4% < 1% CNS HIV AntiRetroviral Therapy Effects Research Project, Years 2003-2007

  4. Epidemiologie des HAND HohePrävalenz in Entwicklungsländern 56% 47% 37% 33% 31% Anteil betroffener Patienten 12% 5% Yepthomi, J International Neuropsychological Society, 2006; Unpublished Data, NARI-UCSD Collaboration, 2006; Unpublished Data, China CDC-UCSD Collaboration, 2007; Wong et al, Neurology, 2007; Wright et al, XVI International AIDS Conference, 2006; Valcour et al, 15th CROI, 2008; Robertson et al, 15th CROI, 2008

  5. Das Problem vor der HAART-Ära… • Vor der HAART-Äraentwickelten ∼20 – 30% aller HIV-1 infiziertenPatienteneineVielzahlkognitiver und motorischerSymptome, mit dokumentiertermoderaterbisschwererBeeinträchtigung in zweiodermehrkognitivenBereichen mit deutlicherVerminderungalltäglicherLeistungen, inklusivebeeinträchtigtemKurzzeit-Gedächtnis, reduzierter Konzentration und motorischerBein-Schwäche, benanntalsHIV-assoziierteDemenz (HAD oderAIDS Demenz-Komplex) • Oftmalseinhergehend mit Verhaltensauffälligkeiten, wiez.B. Persönlichkeitsveränderungen, Apathie und sozialemRückzugkann HAD in ausgeprägtenFormen zu nahezuvegetativem und willenlosemVerhaltenführen. González-Scarano & Martin-Garcia. Nature Rev. Immunol. (2005)

  6. Normal (n=256) Konsequenzen von HANDKürzeres Überleben bei HIV-Infektion 1.0 MCMI = minorcongnitivemotordisorder NPI = neuropsych. Impaired 0.8 NPI (n=109) MCMD (n=49) 0.6 Überlebensrate 0.4 0.2 0.0 8 0 (n=414) 2 (n=274) 4 (n=66) 6 (n=17) Jahre seit Baseline der Evaluation Ellis RJ et al, Arch Neurol, 1997

  7. Das Problem in der HAART-Ära… • Mit HAART entstandensubtilereFormen der ZNS-Dysfunktion: Mild neurocognitive disorder (MND) oderminor cognitive motor disorder (MCMD) traten in den Vordergrundoderwurdenerstwahrgenommen, weil HAD selbstkaumnochvorkommt. • Gedächtnisverlust bzw. VerlustrechenbetonterFähigkeiten und andererhöhererkortikalerFunktionensindheuteweniger stark ausgeprägt. • ∼10% aller HIV-infiziertenErwachsenenhaben HAD, wobei MCMD nochwesentlichhäufigervorkommenkann (bis zu 30%) • EinepotentielleErklärung für die Ausprägung von MCMD ist, daß die virale low-level Replikation zu langsamprogredienterNeurodegenerationführt. • DieseEntwicklungpasstzurwesentlichlängerenLebenserwartung mit HIV unter HAART sowie der möglicherweiseschlechteren ZNS-Penetration moderner HAART-Regime González-Scarano & Martin-Garcia. Nature Rev. Immunol. (2005)

  8. Welche Patienten benötigen eine Neuro-effektive HAART?

  9. CD4-Zellzahlen beeinflussen das Verhältnis zwischen Viruslast im Blut bzw. Im ZNS • Among 1,201 cross-sectional pairs, viral loads in CSF and blood were strongly correlated • r = 0.70, p < 0.001 • Among 355 cross-sectional visits not taking ART • r = 0.60, p < 0.001 • Interaction between blood viral loads and CD4 counts ( 0.35, p = 0.001) nach S. LeTendre 2008

  10. Reduzierte Neurotoxine Reduzierte HIV- Replikation im ZNS Verbesserte Kognition Adäquate Neuroprotektion Antiretrovirale NeuroeffektivitätKonzeptionelles Modell nach S. LeTendre HIV Proteine Pro-inflammatorische Zytokine Oxidativer Stress Exzitotoxine Antiretrovirals Antioxidantien Wachstumsfaktoren Neurale Vorläuferzellen

  11. Die Blut-Hirn-Schranke • Das ZNS istvom Rest des Organismusdurch die Blut-Hirn-Schrankegetrennt (BHS) • Die BHS isteineselektivdurchlässige, zusammenhängendeZellschicht, welcheausmikrovaskulären endothelialen Zellenbesteht, welcheuntereinanderdurchsog. tight junctions verbundensind • In dieserZellschichtfindensicheineAnzahltransmembranärerTransproter, welchebei Influx und Efflux von SubstanzeneinewichtigeRollespielen, z.B. ABCB1 (P-gp) und SLC (OATP) • In dem die KapillarenumgebendenGewebefindensichAstrozyten und perivaskuläreMakrophagen • Eine andere Barriere ist die Blut-Liquor-Schranke, welche sich an den Plexus choroidei befindet

  12. Die Blut-Hirn-Schranke SLC OATP1A2 ABC BCRP ABC P-gp González-Scarano & Martin-Garcia. Nature Rev. Immunol. (2005)

  13. Die Substanzcharakteristikbeeinflusst Verteilung/Wirksamkeit im ZNS • Proteinbindung: • Molekülgewicht: • Lipophilität: • Ionisation/Ladung: • Transmembranäre Transporter: • Großes therapeutisches Fenster: • NNRTIs > PIs > NRTIs • Pis > NNRTIs > NRTIs • NNRTIs > PIs > NRTIs • Tenofovir • PIs, IIs: P-glycoproteinNRTIs: Organic anion transporters • LPV/r > DRV/r > IDV/r >FPV/r „Eine hohe Plasmaeiweißbindung, hohes Molekülgewicht, niedrige Lipophilität, starke Ionisation/Ladung, Affinität zu TransmembranärenEffluxpumpen wie P-Glykoprotein vermindern die ZNS-Gängigkeit; Ein großes therapeutisches Fenster (z.B. Lopinavir/Ritonavir) erhöht die Wirksamkeit im ZNS, auch bei verhältnismäßig schlechter ZNS-Gängigkeit“

  14. IC50 = 70 ng/mL Abacavir-Pharmakokinetik im Liquor [Abacavir] (ng/mL) Time After Dose (Hours) Extent of CSF penetration was 36% of plasma concentrations Capparelli et al, Antimicrob Agents Chemother 2005, 49: 2504-6

  15. IC50 = 201 ng/mL Tenofovir-Pharmakokinetik im ZNS Extent of CSF penetration was 5% of plasma concentrations Best et al, 15th CROI 2008, Abstract 131

  16. IC50 = 11 ng/mL Atazanavir-Pharmakokinetik im ZNS [Atazanavir] (ng/mL) Extent of CSF penetration was 1% of plasma concentrations Best et al, 13th CROI 2006, Abstract 576

  17. IC50 = 2 ng/mL Lopinavir/r-Pharmakokinetik im ZNS [Lopinavir] (ng/mL) IC50 = 2ng/mL Extent of CSF penetration was 0.27% of plasma concentrations, but exceeds IC50

  18. IC50 = 2 ng/mL Lopinavir/r-Pharmakokinetik im ZNS Lopinavir Levels in CSF Commonly Exceed IC50 Lopinavir/r Alone Reduces HIV RNA in CSF [Lopinavir] (ng/mL) Letendre SL et al. Clin Infect Dis 2007, Oct; 45(11)

  19. Efavirenz-Pharmakokinetik im ZNS IC50 = 0.51 ng/mL Levels of EFV in CSF Were ~0.5% of Blood

  20. Pharmakodynamik im ZNSReduktion der HI-Viruslast im ZNS 4 3 2 1 0 -1 Plasma Liquor Reduktion der HIV-RNA PCR Zu Woche 12 (log10 kop/mL) P = 0.04 P > 0.10 0 1 2 3 0 1 2 3 Anzahl der ZNS-gängigen Substanzen Letendre SL et al. Ann Neurol 2004 Sept, 56 (3): 416-23

  21. Antiretrovirale Neuro-EffektivitätStudien der Effektivität der HAART im ZNS FS = Fallserie; P = Prospektive Studie; Effekt: Viruslast im Liquor

  22. CNS Penetration-Effectiveness Score (CPS)Welche Faktoren gehen in den Score ein? Modifiziert nach Letendre et al, 13th CROI, 2006, Abstract 74

  23. CNS Penetration-Effectiveness Score (CPS) Letendre S. Invited Lecture: Distribution and effectiveness of antiretrovirals in the central nervous system. Oral presentation. 9th HIV Pharmacology Workshop. 7.-9. Apr 2008. New Orleans, USA.

  24. Antiretrovirale Neuro-Effektivität CNS Penetration-Effectiveness (CPE) Rank • Höhere CPE korrelliert mit niedrigerer HI-Viruslast im ZNS (r = -0.12, p = 0.008) • Nach der Korrektur für die Plasma-Viruslast war jede Einheit der Verminderung des CPE assoziiert mit einer 2,43-fachen Steigerung der OR für eine nachweisbare HI-Viruslast im ZNS Daten von 10/2003 – 01/2006 Letendre S, et al. Arch Neurol 2008;65:65-70

  25. Höhere CPS waren assoziiert mit • Neuropsychologischer Verbesserung nach 12 bzw. 24 Wochen ART (Letendre SL et al, CROI 2008, Abstract #68) • Verbesserter neuropsychologischer Performance nach einer mittleren HAART von 1,5 Jahren (Tozzi et al, CROI 2008, Abstract #391 • Niedrigerer Prävalenz pathologischer HIV-assoziierter Befunde in ZNS-Gewebeproben von 392 Autopsien (Everall et al. CROI 2008, Abstract #67) • Besserem Überleben in Patienten mit PML (Gasnault et al. CROI 2008, Abstract ‚386) • Niedrigerer Liquor-Viruslast und verbesserter kognitiver Funktion in der ACTG 736-Studie (Marra C. et al, CROI 2009, Poster #361) • einer Verschlechterung der kognitiven Funktionen und messbarer Viruslast im Liquor (Letendre et al. CROI 2009, Poster 484b Niedrige CPS korrellieren mit

  26. Charakteristiken neuer Substanzen Unbound = freier Anteil im Plasma; MW = Molekülgewicht (Dalton); Cmin = minimale Plasmakonzentration im Dosisintervall; IC50 = 50% Hemmkonzentration; Est. = (Cmin*Unbound)/IC50; P-gp = P-Glykoprotein-Substrat; * s. Kommentar LeTendre SL, 10 Oct 2008, British HIV Association Meeting, London, UK

  27. Welche Patienten benötigen eine Neuro-effektive HAART? • niedriger CD4-Zell Nadir • hohe HI-Viruslast im Blut • erhöhtes Risiko für HAND • vorherige ZNS-Ereignisse • hohe HI-Viruslast im Liquor • Alter (?) • weitere Faktoren (?) Erhöhter Bedarf für N-e HAART

  28. Therapien mit einem CPR ≥ 2.0 • Für naive Patienten, z.B.: LPV/r + KVX (PR = 2.5); NVP + KVX (PR = 2.5); LPV/r + COV (PR = 2.5); EFV + KVX (PR = 2.0); ATV/RTV oder FPV/RTV + COV (PR = 2.0) • Für vorbehandelte Patienten: Entsprechend Resistenz aus Darunavir/r, LPV/r, FPV/r, ATV/r, EFV, MVC, Abacavir, Retrovir, Epivir selektieren • Neue Substanzen? Vielfach vorbehandelte Patienten? HIV-Subtypen? Virale Resistenz im ZNS ?

  29. Zusammenfassung • HAND hat nachwievoreinehohePrävalenz in vielenLändern • HAND reduziert ART Adhärenz und Überlebenszeit • Die Penetration der ARVs ins ZNS variiertsubstanziellzwischenSubstanzen und Individuen • Die GründesindunterschiedlicheArzneimittelcharakteristiken, Wirksamkeitim ZNS und genetischePrädisposition für z.B. P-Glykoprotein-Expression and der Blut-Hirn-Schranke • Eine ART mit einerhöheren ZNS-Gängigkeit • reduziert die HI-Viruslastim ZNS • verbessertoderverhindert HAND • kannhelfen, andere ZNS-Komplikationen zu vermeiden • Die Optimierung der ZNS-GängigkeiteinerTherapiesollte in Zukunft in die HIV-BehandlungalsFaktoreinererfolgreichenTherapiemit einbezogenwerden

  30. Danksagung und Financial Disclosure • Ich möchte mich ganz herzlich bedanken bei allen Kolleginnen und Kollegen, welche mir Folien für diesen Vortrag überlassen haben bzw. deren Folien im Internet frei zugänglich gewesen sind. Die Verwendung solcher Folien ist jeweils gekennzeichnet. • Ich habe in den vergangenen Jahren Forschungsförderung durch die Firma Abbott GmbH, sowie Reiseunterstützung durch Abbott GmbH, Boehringer Ingelheim, BMS und Tibotec erhalten. Desweiteren habe ich Vorträge und Fortbildungen auf Einladung der Firmen Roche, BMS, Abbott, GSK, Gilead, Tibotec sowie Boehringer Ingelheim gehalten.

  31. Fallbeispiel 1 60-jähriger männlicher Patient, Erstaufnahme nach stationärem Aufenthalt • Progrediente Gangstörung mit Fallneigung nach hinten, kleinschrittiges Gangbild, Meningismus, ASR bds. Positiv, rez. Aphasie, zeitliche Desorientierung und psychomotorische Verlangsamung, Konzentrationsstörungen • Liquordiagnostik: Zellzahl 2/3, Liquoreiweiß 41 mg/dL, lymphomonozytäres Zellbild ohne Aktivierungszeichen, Quotientenschema unauffällig • EEG: Langsames EEG vom Alpha-Typ an der Grenze zur leichten Allgemeinveränderung, Verlangsamung links temporal, keine epileptischen potenziale • cCT: Kein Hinweis auf Infarkt, Blutung oder Tumor • Vorbestehende Depression

  32. Fallbeispiel 1 Erste Therapie in Klinik und Labor bei Aufnahme • Aufgrund einer Pansinusitis behandelt mit Rocephin 2g 1/d für 2 Tage i.v. anschließend Cefuroxim 500mg 2/d p.o. für 10 Tage. • Weitere Medikation: Mirtazapin 15mg 2/d • Anschließend veranlasster 1. HIV-Ak-Test positiv, HIV-RNA PCR 766 x 10³ kop/mL, CD4 = 25/µL bei 5.21% • CMV IgG pos, IgM neg., HAV/HBV-Ak pos. Nach Impfung, HCV-Ak neg., Lues-Serologie Elisa pos., TP-PA neg, VDRL-Mf neg., Immunoblot pos., Toxoplasmose neg. • Werte außerhalb der Norm: Hb 12,6 g/dL; Hk 36,2%; Harnsäure 7,0 mg/dL; Gesamteiweiß 9,3 mg/dL; GGT 70 U/I.

  33. Fallbeispiel 1 Behandlungsbeginn 10/2009 mit • Darunavir 400mg 0 – 0 – 2 • Ritonavir 100mg 0 – 0 – 1 • Emtricitabine 200mg 0 – 0 – 1 • Tenofovir-DF 245mg 0 – 0 – 1 • NRTI: Umstellung auf COV 1 – 0 – 1 nach 4 Wochen Komedikation: • Mirtazapin 15mg 1 – 0 – 1 • Cotrimoxazol forte 960mg Mo/Mi/Fr

  34. Fallbeispiel 1 Ergebnis 12/2009 • Labor: CD4 = 468/µL, HIV-RNA PCR = 590 kop/mL • Keine Gangstörungen mehr, neurokognitiv deutlich gebessert, keine Aphasie, leichte Konzentrationsstörungen, voll orientierter Patient, Rückkehr ins Arbeitsleben Kommentar: • Nach Feststellung eines HAND mit fehlendem Hinweis auf infektiöses ZNS-Geschehen Beginn einer ART mit einem ZNS-Penetrations-Score von 1.5, später Umstellung auf eine ART mit einem Score von 2.5 (Behandlungsdauer insges. 10 Wochen) • Hierunter deutliche Besserung aller neurologischen und neurokognitiven Beschwerden • Liquor-Diagnostik bei erneuter Verschlechterung des HAND

  35. Fallbeispiel 2 33-jährige Patientin, HIV-Erstdiagnose 04/2002 • Labor und Diagnosen bei Aufnahme: • CD4 = 82/µL, HIV-RNA PCR = 187.000 kop/mL; Lues-Serologie neg., Toxo- und CMV-Serologie pos. • HIV-Infektion CDC C3; Lymphknoten-Tuberkulose, Soorösophagitis, Condyloma acc. Therapiebeginn • Ababacavir 300mg 1 – 0 – 1 • Epivir 150mg 1 – 0 – 1 • Retrovir 300mg 1 – 0 – 1 Komedikation • Rifampicin 450mg, EMB 1000mg, INH 250mg, Pyrafat 1250mg, Vit B6 100mg täglich, Streptomycin 0,75g 3x/w, Cotrim forte 960 mg 3x/w.

  36. Fallbeispiel 2 Anamnese • Tuberkulose heilt im weiteren Verlauf folgenlos aus. • 06/2006 CD4 – Abfall auf 125/µL, HIV-RNA PCR = 6640 kop/mL • 06/2006 ART Therapiewechsel aufgrund Therapieversagen und Resistenzen im NRTI-Bereich auf • Fosamprenavir 700mg 1 – 0 – 1 • Saquinavir 500mg 2 – 0 – 2 • Ritonavir 100 mg 1 – 0 – 1 • Cotrim forte 960 mg Mo/Mi/Fr • Loperamid bei Bedarf • Im Verlauf Anstieg der CD4 = 381/µL, HIV-RNA PCR bleibt nach initialem Abfall niedrig replikativ bei 717 kop/mL (10/2007)

  37. Fallbeispiel 2 Verlaufsdiagnosen • 01/2008 entwickelt Patientin HIV-Enzephalitis mit holocephalen bitemporal und frontal betonten fluktuierenden Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Muskelschmerzen und Übelkeit mit Erbrechen. • In der neurologischen Untersuchung fand sich kein fokal-neurologisches Defizit, das cCT zeigte einen unauffälligen Befund. Im Liquor fand sich ein entzündliches Liquorsyndrom mit 50 Zellen/µL. Weitere Diagnostik im Liquor: HSV-, CMV-, VZV- und EBV neg., Kultur steril. • HIV-RNA PCR im Liquor 20.400 kop/mL bei 6640 kop/mL im Plasma. • Sonstige Laborwerte außerhalb der Norm: • Hb 0 11,4 mg/dL; Hk =32,4 %, Ery 3,52 /pL, Leuko 4,01 /nL.

  38. Fallbeispiel 2 01/2008 Therapiewechsel Intensivierung der ART • Fosamprenavir 700mg 1 – 0 – 1 • Saquinavir 500mg 2 – 0 – 2 • Ritonavir 100 mg 1 – 0 – 1 • Retrovir 300 mg 1 – 0 – 1 • Epivir 150 mg 1 – 0 – 1 Verlauf • 03/2008: CD4 = 257/µL, HIV-RNA PCR 70 kop/mL • 11/2009: CD4 = 345/µL, HIV-RNA PCR < 20 kop/mL • Verschwinden der neurologischen Symptomatik 4 Wochen nach Therapie-Intensivierung, seither keine weiteren neurokognitiven Probleme.

  39. Fallbeispiel 2 Diskussion • Auftreten einer HIV-bedingten Enzephalitis mit hoher Viruslast im Liquor (3x > Plasma) als Ausdruck einer kompartimentellen Virusreplikation im ZNS unter Therapie mit unzureichend Liquor-gängiger ART (ZNS-Penetrations-Score = 1). • Intensivierung der ART mit Liquor-gängigen Substanzen (ZNS-Penetrations-Score = 2,5), analgetische und entiemetische Therapie bei stationärer Aufnahme führte zu anhaltender Besserung der neurologischen Symptomatik. • Nach einer Rehabilitation im Anschluss und Compliance-Schulung konnte die Patientin Ihren Alltag wieder aufnehmen. • Von einer Kontrollpunktion des Liquor im konnte bei negativer HI-Viruslast im Plasma und Verschwinden der neurologischen Symptomatik bis heute Abstand genommen werden.

  40. Fallbeispiel 3 • 60-jähriger, lange vorbehandelter Patient • HIV-Erstdiagnose 03/1991, HAV-Ak pos., HBsAG neg., HCV-AK neg., Toxo-, Lues-, CMV-Serologie negativ. HAART - Anamnese • 8 ART-Vortherapien bis 10/2005. Aus historischen gründen zu Beginn der 1990er Jahre v.a. mit NRTI Mono- bzw. Dual-Therapien. 1996 Ergänzung der ART durch Indinavir für 5,5 Jahre. Patient entwickelt leichte Niereninsuffizienz und toxisch bedingte Leberfibrose bis 2002. • 07/2002 Therapiewechsel auf LPV/RTV + DDI + TDF • 10/2002 Einschluss in die ESPRIT-Studie • Zunächst virologisch problemlose Behandlung bis 2005

  41. Fallbeispiel 3 Diagnosen im Jahr 2005 • Hypertensive Gastropathie, Niereninsuffizienz Grad 1, Toxische Leberfibrose ohne Leberinsuffizienz, CHILD-PUGH Grad A, diskrete COPD, PNP. CD4 = 151/µL, Resistenzen im NRTI/NNRTI-Bereich, HIV-RNA PCR = 250 kop/mL 09/2005 Therapiewechsel • Lopinavir 400mg 2 – 0 – 2 • Ritonavir 50mg 2 – 0 – 2 • Saquinavir 500mg 2 – 0 – 2 Komedikation Proscar 5mg/d, Spasmolyt 20mg/d, Furosemid 40mg/d, Spironolacton 12,5 mg/d, K+ Brause 1x/d, Cotrim forte 960 mg 3x/w • Anschließend Abfall der Viruslast auf HIV-RNA PCR <40 kop/mL, Anstieg der Helferzellen auf bis zu 220/µL.

  42. Fallbeispiel 3 12/2007 Patient hat V.a. einen Grand-Mal-Anfall • Neurologisch und bildgebend (cMRT) kein Anhalt für Infektion, Tumor oder Infarkt. 01/2008 Transaminasen, Harnstoff, Kreatinin im Serum im Normbereich; keine Gerinnungsstörung, CHE i.S. = 3.9 kU/l, NH3 = 266 µg/dL; LDH i.S. = 238 U/l. Endogene Kreatinin-Clearance im Sammelurin 58 mL/min. • V.a. auf eine HIV-assoziierte Enzephalopathie. 03/2008: HIV-RNA PCR <40 kop/mL, CD4 = 220/µL, Komedikation idem, zusätzlich Omeprazol 40mg/d. Ergänzung der Therapie trotz vorbest. Resistenzen mit COV • Deutliche Besserung der neurologischen Symptomatik. Keine weiteren epileptischen Anfälle. • 06/2009 Deeskalation der ART (Absetzen von SQV). • 07/2009 HIV-RNA PCR < 20kop/mL, CD4 = 156/µL

  43. Fallbeispiel 3 Diskussion • Trotz einer toxisch-bedingten Leberfibrose besteht der Verdacht auf eine HIV-assoziierte Enzephalopathie, die sich zunächst auch bei normalisierten NH3-Werten kaum bessert. • Auch bei negativer HIV-RNA PCR im Plasma kann die Viruslast im Liquor nachweisbar sein. Eine HAE war bei einer langjährigen Therapiegeschichte die letztlich verbleibende Ausschluss-Diagnose. • Ein Therapiewechsel bzw. eine Ergänzung der Therapie durch Liquor-gängige Substanzen (ZNS-Penetrations-Score = 2,5) verbesserte die neurokognitive Situation des Patienten deutlich. • Nach wie vor ist jedoch die Rolle der resistenten Viren im Liquor für die weitere Resistenzentwicklung unter Therapie unklar. Deshalb sollten normalerweise auch Liquor-gängige Medikamente unter diesem Gesichtspunkt ausgewählt werden.

More Related