Pharmakokinetik II

Pharmakokinetik II

Plasma-Konzentrations-Zeitkurve AUC = Area under the curve (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve)

Plasma-Konzentrations-Zeitkurve Trapezregel

Bioverfügbarkeit • Biologische Verfügbarkeit • Ausmaß und Geschwindigkeit, womit ein Arzneistoff aus der Arzneimittelform freigesetzt, resorbiert und letztlich am Wirkort verfügbar wird • Bei Prodrugs der wirksame Metabolit • Bei intravenöser Applikation definitionsgemäß 100% • Substanzkonzentrationen am Wirkort (Rezeptoren) können oft nicht bestimmt werden  Messung der Arzneistoffkonzentration im Plasma oder Urin

Bioverfügbarkeit • Die biologische Verfügbarkeit eines Arzneistoffes kann von Handelspräparat zu Handelspräparat stark schwanken. • Gilt vor allem für schwer lösliche Substanzen • Faktoren, die die Bioverfügbarkeit beeinflussen: • Geschwindigkeit und Prozentsatz der Wirkstofffreisetzung aus der Arzneiform • Resorptionsgeschwindigkeit und Resorptionsquote des freigesetzten Wirkstoffs • Ausmaß des First-pass-Effekts

Bioverfügbarkeit absolute Bioverfügbarkeit AUCx Fläche unter der Kurve bei beliebiger Applikation AUCi.v Fläche unter der Kurve bei intravenöser Applikation

Bioverfügbarkeit relative Bioverfügbarkeit

Bioverfügbarkeit • Parameter für die Geschwindigkeit der Resorption sind die • Maximale Plasmakonzentration (Cmax) • Zeit zwischen Applikation und Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (tmax)

Bioäquivalenz • Arzneimittel mit identischen Wirkstoffen • Wirkungsgleich • Vergleichbare Bioverfügbarkeit (≤ 20%) • Auch die interindividuellen Schwankungen in den Wirkstoffkonzentrationen müssen ähnlich sein

Verteilungsvolumen • Größe des Raumes, in dem sich eine Substanz verteilt • Unter der Annahme, dass sich der gesamte Organismus wie ein Verteilungsraum verhält (Einkompartiment-Modell) und rascher intravenöser Injektion:

Verteilungsvolumen • Kann mit dem Plasmavolumen, der extrazellulären Flüssigkeit oder dem Gesamtkörperwasser identisch sein • In der Regel eine fiktive Größe, die das Gesamtvolumen des Körpers weit übersteigen kann. • Wenn V das Gesamtvolumen des Körpers übersteigt, ist das eine Hinweis auf eine Anreicherung in bestimmten Geweben, z.B. im Fettgewebe • Die klinische Bedeutung von V liegt darin, dass es die Plasmakonzentration wesentlich beeinflusst. • Werden trotz vollständiger Resorption und geringem First-pass-Effekt nur sehr niedrige Plasmakonzentrationen erreicht, so deutet dies darauf hin, dass ein großer Teil der Dosis in tiefe Kompartimente transportiert wurde.

Clearance • Bezeichnet das virtuelle Blutvolumen (Plasmavolumen), das pro Zeiteinheit von der betreffenden Substanz befreit („geklärt“) wird

Gesamtkörperclearance (CL)

Organclearance QH Leberdurchblutung EH Extraktionsquotient der Leber

Hepatische Clearance • Unterscheidung der Arzneistoffe in • perfusionslimitiert und • kapazitätslimitiert • eliminierte Substanzen

Hepatische Clearance • Perfusionslimitierte Arzneistoffe • High clearance drugs • Elimination hängt primär von der Leberdurchblutung ab • Extraktionsquotient >0,8 (Propranolol, Lidocain) • Kapazitätslimitierte Arzneistoffe • Low clearance drugs • Elimination hängt primär von der Enzymkapazität der Leber ab • Extraktionsquotient <0,2 (Diazepam)

Renale Clearance Ae () „Amount excreted“; Menge des im Urin unverändert bis zum Zeitpunkt unendlich ausgeschiedenen Arzneistoffs

Praktische Bedeutung der CL • Neben der Dosis die entscheidende Determinante für die Höhe des mittleren Plasmaspiegels im Steady-state bei Dauermedikation • Eine Erniedrigung der CL bedingt eine Erhöhung des Plasmaspiegels im Steady-state (Intoxikationsrisiko bei Arzneistoffen mit geringer therapeutischer Breite)

Eliminationshalbwertszeit • Plasmahalbwertszeit, t1/2 kel Eliminations-geschwindigkeitskonstante • Wird meist aus Plasmaspiegelkurven ermittelt • Häufig können mehrere Eliminations-halbwertszeiten bestimmt werden. • In der Regel wird die längste (die sog. terminale) Eliminationshalbwertszeit angegeben.

Plasma-Konzentrations-Zeitkurve Verteilungs- und Eliminationsprozesse Terminale Elimination

EliminationshalbwertszeitenErwachsene mittleren Lebensalters

Pharmakokinetische Modelle • Unter einem PK-Modell versteht man eine mathematische Beziehung, die die Konzentrations-Zeit-Verläufe in dem zu untersuchenden System wiedergibt. • Der Organismus wird in einzelne Verteilungsräume (Kompartimente) unterteilt.

A C1 i.v. k10 PK-Modelle nach i.v. InjektionEinkompartiment-Modell C1 Zentrales Kompartiment k10 Eliminationsgeschwindikeitskonstante „eins-null“

Abnahme des Plasmaspiegels eines Pharmakons durch Elimination nach i.v. Injektion bei Vorliegen einesEinkompartiment-Modells A Lineare Darstellung B Halblogarithmische Darstellung C0 Fiktive Anfangskonzentration

PK-Modelle nach i.v. InjektionZweikompartiment-Modell A i.v. k10 C1 k21 k12 C2 C1 Zentrales Kompartiment C2 Peripheres Kompartiment k10 Eliminationsgeschwindikeitskonstante „eins-null“ k12 Transferkonstante für den Transport von C1 nach C2 k21 Transferkonstante für den Transport von C2 nach C1

Abnahme des Plasmaspiegels eines Pharmakons durch Elimination nach i.v. Injektion bei Vorliegen eines Zweikompartiment-Modells Lineare Darstellung Halblogarithmische Darstellung* *Bei halblogarithmischer Darstellung der Plasmaspiegelkurve ergibt sich erst nach einiger Zeit eine Gerade

Abnahme des Plasmaspiegels eines Pharmakons durch Elimination nach i.v. Injektion bei Vorliegen eines Zweikompartiment-Modells

Kinetik bei einmaliger oraler Gabe Zweikompartiment-Modell A Orale Gabe CE kE1 C1 k10 CE Eingangskompartiment kE1 Resorptionsgeschwindikeitskonstante

Plasmaspiegelverlauf bei oraler Gabe eines Pharmakons und Vorliegen eines Eingangs- sowie eines zentralen Kompartiments

Plasmaspiegelverlauf nach mehrfacheroraler Gabe eines Pharmakons Eliminationshalbwertszeit t1/2 = 3h Dosierungsintervall  = 24h

Plasmaspiegelverlauf nach mehrfacheroraler Gabe eines Pharmakons Zunahme der Plasmakonzentration und Erreichen eines Steady-state Plasmaspiegels nach mehrfacher oraler Gabe eines Pharmakons (Kumulation) Steady-state Konzentrationen werden nach etwa 5 Halbwertszeiten erreicht.

Plasmaspiegelverlauf nach mehrfacheroraler Gabe eines Pharmakons Plasmaspiegelverläufe nach viermaliger täglicher Gabe zweier verschiedener Dosen eines Pharmakons

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