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抗乙肝病毒治疗 – 持续应答还是维持应答 ?

抗乙肝病毒治疗 – 持续应答还是维持应答 ?. Professor: Graham Cooksley 澳大利亚 布里斯班 翻译：尤红 教授. 维持应答 核苷（酸）类似物 抑制病毒复制 无限期疗程 1 年的对照试验 停药 —— 反跳 持续用药 —— 耐药 可产生致命的反跳 不良反应较少 ( 长期安全性 ??) 疗程延长费用升高. 持续应答 干扰素 双重作用 – 免疫 & 抑制病毒复制 有限疗程 对照研究 反跳后可再次用药 可出现致命的反跳 不良反应可能限制试验 长期结果更具成本效益优势. “维持”还是“持续” ?.

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抗乙肝病毒治疗 – 持续应答还是维持应答 ?

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  1. 抗乙肝病毒治疗 – 持续应答还是维持应答? Professor: Graham Cooksley 澳大利亚 布里斯班 翻译：尤红 教授

  2. 维持应答 核苷（酸）类似物 抑制病毒复制 无限期疗程 1年的对照试验 停药——反跳 持续用药——耐药 可产生致命的反跳 不良反应较少 (长期安全性??) 疗程延长费用升高 持续应答 干扰素 双重作用 – 免疫 & 抑制病毒复制 有限疗程 对照研究 反跳后可再次用药 可出现致命的反跳 不良反应可能限制试验 长期结果更具成本效益优势 “维持”还是“持续”?

  3. 慢性乙肝治疗的选择 干扰素 免疫调节作用 抗原提呈细胞 T辅助细胞 B细胞 细胞毒性T细胞 抗病毒作用 自然杀伤细胞 核苷/核苷酸类似物 抗病毒作用

  4. 采用IFNα治疗取得HBeAg 血清转换 能够改善临床结局 无并发症患者的比例 病人生存率 1.0 1.0 P=0.004* P=0.018* 0.8 0.8 0.6 0.6 0.4 0.4 0.2 0.2 84 12 24 36 48 60 72 84 12 24 36 48 60 72 Months Months IFN治疗获得HBeAg 转阴 IFN治疗未获得HBeAg转阴 Niederau NEJM 1996 *According to the proportional hazards model

  5. 至2005年已获批准的治疗慢性乙肝的药物 单一抗病毒作用 维持缓解 免疫调节和抗病毒双重模式 有限的疗程 • 抗病毒为主治疗 • 拉米夫定 • 阿德福韦 • 恩替卡韦 • 基于免疫调节的治疗 • 普通IFNα • 聚乙二醇干扰素alfa-2a (40KD)

  6. 目前的乙肝治疗指南的推荐 推荐为一线治疗: • EASL = 干扰素1 • APASL = 干扰素, 聚乙二醇干扰素 2a 或 拉米夫定2*(2005年更新) • AASLD = 干扰素, 拉米夫定或阿德福韦3(03/2006更新) • 中国指南 =干扰素, 聚乙二醇干扰素 2a ,拉米夫定, 阿德福韦或恩替卡韦(12/2005) * IFN or PEG-IFN for ALT 2–5 x ULN only; lamivudinefor ALT 2–5 x ULN and >5 x ULN • EASL Consensus Statement. J Hepatol 2003 (EASL Guidelines); 2. Liaw et al. Liver International 2005 (APASL Guidelines Update); 3. Lok and McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines) • 4. Chinese HBV guideline. CJH 2005

  7. 直接抗病毒治疗

  8. 已批准的和在研的治疗乙肝的核苷（酸）类似物已批准的和在研的治疗乙肝的核苷（酸）类似物 • 拉米夫定 • 阿德福韦 • 恩替卡韦 • Tenofovir* • Emtricitabine* • Telbivudine* • Clevudine* • Others... X ovir, Y vudine, Z ythum * Not currently approved

  9. 已批准的核苷（酸）类似物治疗第1年的应答（ HBeAg阳性） • 拉米夫定：杂交或bDNA检测 • 阿德福韦和恩替卡韦：PCR检测 • †主要发生在基因A型白种人中 Lok and McMahon. 2004; Chang et al. EASL 2004; Chang et al. AASLD 2004; Chang et al. APASL 2005; Dienstag et al. N Engl J Med 1999; Lai et al. N Engl J Med 1998; Shiffman et al. EASL 2004

  10. 拉米夫定治疗4年应答（治疗时）vs 干扰素治疗4个月的应答(停药后) 拉米夫定维持治疗 干扰素alfa-2b 疗程4个月 70 0.7 治疗组 60 0.6 50 0.5 0.4 40 血清转换(%) 28% 累积HBV清除率 23% 30 0.3 17% 16% 对照组 20 0.2 10 0.1 0 0 1 年 (158/995) 2 年(134/773) 3 年 (148/654) 4 年(155/561) 0 12 24 36 48 月 Data from Lok Gastroenterology 2004 Niederau NEJM 1996

  11. 已批准的核苷（酸）类似物治疗第1年的应答（ HBeAg阴性） AASLD Guidelines Lok, McMahon. Hepatology 2004; Shouval et al. AASLD 2004; Hadziyannis et al. Hepatology 2000; Tassopoulos et al. Hepatology 1999; Shiffman et al. EASL 2004 * By PCR

  12. 核苷（酸）类似物治疗HBeAg阴性乙肝的持久应答核苷（酸）类似物治疗HBeAg阴性乙肝的持久应答 • 病毒反弹常引起核苷类似物停药后的应答率低 • 需要终生治疗 * 误导:停药6个月后的终点： < ~700,000 拷贝/mL和ALT <1.25 x ULN< ~700,000 拷贝/mL 不是一个严格的治疗终点 Lok. N Engl J Med 2005; Lai et al. APASL 2005

  13. 拉米夫定治疗HBeAg阴性病人HBV DNA低于检测限6个月以上的持久应答 • 50个中国病人的队列研究 • 治疗2年后，如果PCR检测HBV DNA阴性大于6个月且ALT正常，停药观察 • 病毒复发 – PCR +ve • 临床复发 – Digene +ve and ALT >1.5 x ULN PCR检测阴性至少6个月的病人 的累积复发率 1.0 0.8 0.6 病毒复发 Proportion of patients with relapse 0.4 临床复发 0.2 0.0 在30%-50%的病人中，PCR检测HBV DNA 阴性至少6个月并不是满意的治疗终点 10 18 0 16 4 12 5 14 2 6 复发时间 （月） No. at risk:27 24 23 22 20 13 7 Fung et al. J Viral Hepat 2004

  14. 接受核苷（酸）类似物治疗耐药的情况 * 出现YMDD的病人 Lok et al. Gastroenterology 2003; Hadziyannis et al. N Engl J Med 2005; Tassopoulos et al. Hepatology 1999; Santantonio et al. J Hepatol 2000; Rizetto et al. JHepatol 2003; Locarnini et al. EASL 2005; Colonno et al AASLD 2004; Lampertico et al. EASL 2004; Hadziyannis et al. AASLD 2005

  15. 直接抗病毒治疗的局限性 • 缺乏持续应答（停药时） • 潜在的致命的反跳1 • HBsAg血清转换极少观察到 • 疗程不确定，可能需要终身治疗 • 产生耐药的突变 • 发生生化和病毒反跳的危险性增加 (LAM, ADV)2,3 • 发生失代偿和其他肝病的危险性增加 (LAM, ADV)3 • 多重药物耐药 (在拉米夫定耐药的病人中阿德福韦耐药的发生率增加） • 潜在的肾毒性 • 尤其在移植病人和失代偿肝硬化的病人中 (ADV)4,5 1. Honkoop et al. J Hepatol 2002; 2. Liaw et al. J Gastro Hepatol 2002;3. Fung. DDW 2005; 4. Schiff et al. Hepatology 2003; 5. Chang et al. J Hepatol 2003

  16. 基于免疫的治疗 Peginterferon alfa-2a (40KD)

  17. 50 40 30 20 10 0 在HBeAg阳性慢性乙肝病人中聚乙二醇干扰素Alfa-2a 与普通IFN的比较：持续应答* 疗程: 24周 28% 24%† 应答病人* (%) 12% n=51 n=46 n=143 所有剂量 4.5 MIU IFN-2a 180 g PEG-IFN2a † P=0.036 * 停药后24周，HBeAg消失, HBV DNA <500,000拷贝/mL 以及 ALT复常 Cooksley et al. J Viral Hepat 2003

  18. 聚乙二醇干扰素Alfa-2a 治疗乙肝: III期研究设计 HBeAg阳性乙肝1– ITT样本量: n=814 HBeAg阴性乙肝2 – ITT样本量: n=537 治疗结束时 48 周 随访结束时 72 周 随机 聚乙二醇干扰素2a 180 g qw + 口服安慰剂 qd 24 周 随访 聚乙二醇干扰素2a 180 g qw + 拉米夫定 100 mg qd 拉米夫定 100 mg qd 0 24 48 72 研究时间（周） 1. Lau et al. N Engl J Med 2005; 2. Marcellin et al. N Engl J Med 2004

  19. 聚乙二醇干扰素alfa-2a 治疗HBeAg阳性乙肝的疗效

  20. HBeAg阳性乙肝患者停药24周后HBeAg 血清转换 P<0.001 (OR = 2.0) P=0.232 (OR = 0.8) P=0.023 (OR = 1.6) 32% 27% HBeAg 血清转换患者 (%) 19% n=271 n=271 n=272 派罗欣 +安慰剂 派罗欣 +拉米夫定 拉米夫定 Lau et al. N Engl J Med 2005

  21. 疗程增加HBeAg 血清转换率提高 治疗期 随访期 32% 27% 27% P<0.001 P=0.023 24% 19% 20% HBeAg 血清转换 (%) 派罗欣 +安慰剂 派罗欣 +拉米夫定 拉米夫定 研究周数 Lau et al. N Engl J Med 2005

  22. 治疗中 随访 10 -2.0 8 -2.6 HBV DNA均数 (log10 copies/mL) -2.4 6 -4.5 -5.8 4 -7.2* 2 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 HBV DNA水平随时间的变化和随访结束时的HBeAg血清转换 12 随访结束时的HBeAg血清转换率 P<0.001 32% P=0.023 27% 19% n=271 n=271 n=272 派罗欣 + 拉米夫定 拉米夫定 派罗欣 Lau et al. N Engl J Med 2005 观察周数 *all numbers shown are log10 reduction from baseline

  23. HBV DNA 抑制不是全面的结果 • 随着核苷类似物的诞生，病毒复制的抑制被认为时治疗的关键 • HBV DNA 的抑制越强越好 • 最近的研究告诉我们获得持久的应答不仅仅意味抑制病毒

  24. 聚乙二醇干扰素alfa-2a 治疗HBeAg阴性 乙肝的疗效

  25. P=0.915 P=0.003 HBeAg阴性患者停药24周后ALT 复常率 治疗结束后24周 (第72周) P=0.004 60% 59% 患者(%) 44% n=177 n=179 n=181 拉米夫定 PEGASYS + 安慰剂 PEGASYS + 拉米夫定 Marcellin et al. N Eng J Med 2004

  26. HBeAg阴性乙肝患者停药24周后 HBV DNA <20,000 cp/mL* 治疗结束后24周 (第72周) P=0.007 P=0.849 P=0.003 44% 43% 患者(%) 29% n=177 n=179 n=181 PEGASYS + 安慰剂 PEGASYS + 拉米夫定 拉米夫定 *应答： HBV DNA <20,000 cp/mL Marcellin et al. N Eng J Med 2004

  27. P=0.004* P=0.004* 停药24周后持续HBsAg 血清转换 P=0.029* * Fisher’s 精确检验 Lau et al. N Engl J Med 2005; Marcellin et al. N Engl J Med 2004

  28. 乙肝治疗的安全性

  29. 安全性研究终点: 治疗时还是停药后?

  30. 终点: 治疗时还是停药后? • 干扰素和聚乙二醇干扰素：停药后6－12月 • 核苷类似物：用药时。目前有12个月的对照数据，但没有12个月以后的数据 • 停药：大部分病人出现复发，部分病人严重反跳 (阿德福韦有 33%出现 ALT >10xULN Hadziyannis NEJM 2005) (拉米夫定偶尔出现肝衰竭或死亡) • 继续治疗：耐药十分常见——拉米夫定3年耐药50% ，阿德福韦4年耐药14-18%

  31. 聚乙二醇干扰素、拉米夫定或联合治疗乙肝的死亡病例聚乙二醇干扰素、拉米夫定或联合治疗乙肝的死亡病例 * 联合治疗组有三例非治疗原因死亡 (两例死于车祸，一例死于房屋火灾引起的感染性休克) **拉米夫定治疗组有两例在治疗停止后出现肝脏衰竭—一例行肝移植，一例死亡 *** 血栓性血小板减少性紫癜 1. Lau et al. AASLD 2004; 2. Marcellin et al. N Eng J Med 2004

  32. 拉米夫定在乙肝肝硬化病人中的长期研究 • 亚太地区 • 644例，F3/4 • 拉米夫定 vs 安慰剂：2:1 • 安全性临床终点的发生情况 • 2例患者Child－Pugh评分升高 • SBP • 肝细胞肝癌 • 出血 • 肾衰竭 Liaw et al. N Engl J Med 2004

  33. 拉米夫定: 随着YMDD变异疾病进展 25 安慰剂(n=215) 21% YMDD 变异(n=209) (49%) 20 野生型(n=221) 15 13% 疾病进展的病人(%) 10 5% 5 0 0 6 12 18 24 30 36 随机后的时间(月) Liaw et al. N Engl J Med 2004

  34. 在完成研究后这些病人的情况怎样?

  35. 拉米夫定治疗慢性乙肝合并肝硬化 组别病例数ChildPugh安全性终点 死亡率 拉米夫定221 1 (<1%) 11 (5%) 1/11 1/221 YMDD –ve (9%) (<1%) 拉米夫定209 14 (7%) 23 (11%) 8/23 8/209 YMDD +ve(35%)(4%) 安慰剂214 19 (9%) 38 (18%) 4/38 4/214 (11%) (2%) Y-F Liaw AASLD 2003

  36. 拉米夫定治疗慢性乙肝合并肝硬化 组别病例数ChildPugh安全性终点死亡率 拉米夫定221 1 (<1%) 11 (5%) 1/11 1/221 YMDD –ve (9%) (<1%) 拉米夫定209 14 (7%) 23 (11%) 8/23 8/209 YMDD +ve(35%)(4%) 安慰剂214 19 (9%) 38 (18%) 4/38 4/214 (11%) (2%) Y-F Liaw AASLD 2003

  37. 抗病毒治疗: 治疗需要维持多长时间? • 目前没有直接抗病毒药物治疗1年以后的随机对照研究 (除了拉米夫定在肝硬化病人中3年的数据), 尽管是标准治疗方案，但仍缺乏循证证据

  38. 理念 干扰素耐受不佳 2. 干扰素在大多数病人中无效而每个人对拉米夫定都有应答 3. 对干扰素无应答患者抗病毒治疗直至产生血清转换 4. 肝硬化病人发生反跳的危险 (但在代偿性肝病中安全) 5. 干扰素的治疗成本高于拉米夫定· 解释 1. 不良反应在慢性丙肝患者中更常见 2. 疗程限定 – 干扰素停药后有血清转换而抗病毒药物仅抑制病毒 3. 抗病毒治疗时仅有血清转换的可能性 4. 核苷类似物可用于失代偿肝硬化 5. 随时间延长核苷类似物的治疗成本增高 干扰素和核苷类似物治疗慢性乙肝的错误理念

  39. 改善临床结局的治疗策略 生存 是 HBeAg 血清转化 • 二线治疗 • 维持治疗 • 如核苷/核苷酸类似物 • 理想的特点 • 耐受性好 • 不诱导变异 • 良好的安全性 否* • 一线治疗 • 疗程明确，持续应答（长期缓解）机会高 • 如聚乙醇化干扰素-2a 或 IFN • 理想的特点 • 持续应答率高 • 明确的治疗期 • 良好耐受性和安全性 *or IFN contraindicated / not tolerated

  40. 基于免疫的治疗能够克服许多直接抗病毒治疗的限制:基于免疫的治疗能够克服许多直接抗病毒治疗的限制: 限定的疗程 治疗不产生耐药 停药后持续应答 能获得HBsAg 血清转换 聚乙二醇干扰素 alfa-2a 每周一次 较普通干扰素疗效更好 被批准用于 HBeAg阳性和阴性的慢性乙肝的治疗 对活动性肝病获得最佳应答(高ALT/低 DNA水平) 结 论

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