Antibiotika Farmakokinetik/Farmakodynamik

1. AntibiotikaFarmakokinetik/Farmakodynamik Professor Inga Odenholt Infektionskliniken, Malmö

2. Farmakokinetik • Absorption • Biotillgänglighet • Distribution • Serum koncentration • Vävnadskoncentration • Proteinbindning • Elimination

3. Log konc Cmax Absorption Distribution AUC= Ytan under konc. kurvan Elimination Tim

4. Biotillgänglighet Fraktionen (%) av läkemedlet som når blodbanan I oförändrad aktiv form AUC p.o x100 AUC i.v.

5. I.V P.O AUC

6. Misförstånd 1 Höga vävnads-koncentrationer är lika med bättre antibakteriell effekt

7. Vad är en vävnad? Var finns bakterierna?

8. Extracellular fluid 20% Cells

10. Ceftazidime concentrtions in rabbits following 25 mg/kg i.v. Mg/L Time (h)

11. Ceftazidime concentrtions in rabbits following 25 mg/kg i.v. Mg/L Time (h)

13. Totalavävnadskoncentrationer Har en tveksam klinisk relevans eftersom de representerar en blandning av olika koncentrationer (extra/intracellulärt)

14. Vävnadskoncentrationer • Vattenlösliga antibiotika (ß-laktam antibiotika) penetrerar enbart in i extracellulär rummet och kommer att ha en “låg” vävnadspenetration även om penetrationen till extracellulär rummet är 100%

15. Vävnadskoncentrationer Tissue concentrations • Makrolider och kinoloner som accumulerar in i cellerna kommer att ha en “hög” vävnadspenetration men är bakterien belägen I extracellulär rummet kommer den koncentrationen vara missledande

16. Missförstånd 2 Den totala koncentrationen jämförs med bakteriens MIC värde

17. Protein binding Serum Tissue fluid Bound drug Bound drug Free (non protein bound) drug

19. Konklusion • Den fria (ej proteinbundna) serum koncentrationen korrelerar väl till den koncentration som uppnås i vävnadsvätskan • Det är denna koncentration som ska jämföras med bakteriens MIC värde

20. Elimination • Clearance T= ClearanceR+ ClearanceNR • Halveringstid= när 50% av antibiotikat har lämnat kroppen. Oftast räknas denna ut i beta-fasen men vissa antibiotika ex. penicillin G har även en lång gamma fas.

21. Huvudsakligen renal elimination • De flesta beta-laktam antibiotika (undantag ceftriaxone) • Aminoglykosider • Glykopeptid antibiotika

22. Huvudsakligen metabolism • Kloramfenikol • Makrolider/azalider • Klindamycin • Fusidinsyra • Rifampicin • Nitroimidazoler Många går via P450 cytokromsystemer och har ofta interaktioer med andra läkemedel

23. Blandad elimination • Ciprofloxacin • Doxycyklin • Trimetoprim • Sulfonamider

24. Farmakodynamik

28. Hur har man utvecklat doserings regimer tidigare? • Helt farmakokinetiskt inriktat • Oftast har man inte tagit hänsyn till protein bindningen • Betraktat alla antibiotika som en klass • T>MIC så länge som möjligt! • Men- patienten vill väl bara ta antibiotika en el två ggr per dag!

29. Farmakodynamiskaindex • MIC/MBC • Avdödningskurvor • Koncentrationsberoende vs. tidsberoende avdödning • Postantibiotisk effekt (PAE) • In vitro • In vivo

30. Minimal inhibitory concentration; MIC The amount of antibioticwhich has to be added to a variety of different microorganisms in order to produce a publication in a scientific journal

33. Mouse peritonitis model: Correlation between MIC and ED50 (single dose pen-G) for 10 pneumococci with varying penicillin MIC´s Log ED50 mg/mouse 100 10 1 Log MIC mg/l 0.01 0.1 1 10 Knudsen et.al. AAC 1995;39:1253-58. NF-M 2001

34. Bakteriologiska failures (pneumokocker)vid otitis media (double tap) Failure rate % P<0.001

35. Avdödningskurvor • In vitro resultat korrelerar väl med in vivo resultat

36. Killing curves of grepafloxacin against Gramnegative bacteria 9 8 7 6 E. coli log10 cfu/ml 5 K. pneumoniae P. aeuruginosa 4 3 2 1 h 0 3 6 9 12 15 18 21 24

37. Koncentrationsberoende vs.tidsberoende avdödning

38. Concentration dependent killing of grepafloxacin against S. pneumoniae ATCC 6306 10 9 8 7 2xMIC 4xMIC 8xMIC 6 16xMIX 32xMIC log10 cfu/ml 5 Control 4 3 2 1 0 h 0 3 6 9 12 15 18 21 24

39. Tidsberoende avdödning av penicillin mot S. pyogenes 10 9 8 7 2xMIC 4xMIC 6 8xMIC log10 cfu/ml 16xMIC 5 64xMIC Control 4 3 2 1 h 0 3 6 9 12 15 18 21 24

41. Rundcrantz, Läkartidningen 1974

42. Koncentrationsberoende vs.tidsberoende avdödning Generellt • ß-laktam antibiotika och glykopeptiderhar en tidsbereonde avdödning • Kinoloneroch aminoglycosider har enkoncentrationberoende avdödning

43. Postantibiotisk effekt in vitro och in vivo

44. Postantibiotic effect Definition: • Suppression of bacterial growth after short exposure of organisms to antibiotics PAE=T-C T= The time required for the exposed culture to increase one log10 above the count observed immediately after drug removal C= The corresponding time for the unexposed control

46. Rundcrantz, Läkartidningen 1974

47. PAE against Gram-positive bacteria Antibioticshours • Penicillins 1-2 • Cephalosporins 1-2 • Carbapenems 1-2 • Quinolones 1-3 • Proteinsythesis inhibitors 3-5

48. PAE against Gram-negative bacteria Antibioticshours • Penicillins 0 • Cephalosporins 0 • Carbapenems (1) • Quinolones 1-3 • Proteinsythesis inhibitors 3-8 • Aminoglycosides 2-4

49. PAE against P. aeruginosa Antibiotics hours • Penicillins 0 • Cephalosporins 0 • Carbapenems 1-2 • Quinolones 1-2 • Aminoglycosides 2-3