Haemolyticus uraemiás szindróma

1. Haemolyticus uraemiás szindróma Dr. Túri Sándor SZTE Gyermekgyógyászati Klinika, Szeged

2. A HAEMOLYTICUS URAEMIÁS SZINDRÓMA TÜNETEI HAEMOLYTICUS ANAEMIA THROMBOCYTOPENIA NEPHROPATHIA MICROANGIOPATHIA NEUROPATHIA

3. Haemolyticus uraemiás szindróma és a thrombocytus thrombocytopeniás purpura etiológiai felosztása (1) Haemolyticus uraemiás szindróma Fertõzés utáni E. coli 0157 H:7 Shigella dysenteriae neuraminidáztermelõ kórokozókhoz társult egyéb infekciók Sporadikus, nem fertõzéshez társult öröklött autoszomális recesszív autoszomális domináns gyógyszer okozta cyclosporin A, mitomycin C oralis anticoncipiensek terhességhez társult szisztémás lupus erythematodeshez kapcsolódó transzplantációhoz társult sclerodemával jelentkezõ carcinomához társult

4. Haemolyticus uraemiás szindróma és a thrombocytus thrombocytopeniás purpura etiológiai felosztása (2) Thromboticus thrombocytopeniás purpura Idiopathiás Szekunder szisztémás lupus erythematodeshez társult carcinomához társult HIV-1-hez társult öröklött gyógyszer okozta kokain, quinidin Ahaemolyticus uraemiás szindróma szövettani felosztása fõleg glomeruláris érintettség (kisgyermekekben) főleg vascularis érintettség (nagyobb gyermekekben) akut corticalis nekrózis

6. CONTROL ACUTE HUS in HUS FAMILY HUS REMISSION MEMBERS

13. KLINIKAI TÜNETEK D + HUS: homogén entitás vero/shiga toxin kóroki szerepe prodromális betegség: akut gastroenteritis rapid kezdet: szinkronban hemolízis, thrombocytopénia, azotémia gyermekeken gyakoribb, mint felnõttekben ritkán recidivál jó prognózis

14. Bevezetõ gastrointestinális tünetek Elkülönítendõ: colitis ulcerosa appendicitis invaginatio rectalis prolapsus gastroenteritis akut bakteriális enterocolitis Chron betegség (1–15 nap) hasi fájdalom hányás véres hasmenés

15. Véralvadási rendszer HUS-ban IN VITRO AGONIS- TÁKRA ¯ ALVADÁSI FAKTOROK PI NORM. PTI NORM. FIBRINOGEN NORM. V. FAKTOR NORM. VIII. FAKTOR ­ FDP ­ VIII. FAKTORMULTIMER ­ FIBRONECTIN ¯ SZÁM ÉLETTARTAM AGGREGÁCIÓ 4 FAKTOR SZÉRUM THROMBOCYTA BETA-THROMBOGLOBULIN SZÉRUM THROMBOCYTA SEROTONIN SZÉRUM THROMBOCYTA THROMBOCYTA ¯ ¯ ­ ­ ¯ ­ ¯ ­ ¯

16. Vesefunkció rapid beszûkülése szérum kreatinin, UN, K, foszfor, húgysav fokozott metabolikus acidózis szérum Na, Ca, HCO3, albumin csökkent szérum koleszterin, triglicerid, foszfolipid fokozott Oliguria miatt congestiv szívelégtelenség (lehet iatrogén is) kisvérköri pangás hypertonia Agyoedema, központi idegrendszeri tünetek (irritabilitás, aluszékonyság, görcsök, kóma) hypertonia, microthrombusok, agyvérzés súlyosbítják hemiparesis, kérgi vakság, agytörzsi érintettség

17. Elektrolit és metabolikus rendellenességek HUS-ban metabolikus acidózis Se Na ­/¯ K ­ húgysav ­ összfehérje/albumin ¯ lipidek ­ máj enzimek ­ (SGOT, SGPT, LDH, GGTP) Bi ­ Ca ¯ P ­

18. Hematológiai tünetek hemolitikus anémia (fragmentocytosis, COHb-, MetHb-, LDH-, szérum bilirubin fokozott, reticulocytosis +/-, Coombs teszt negatív, haptoglobin szint alacsony) petechiák, buccalis nyálkahártyavérzések

19. Atípusos (D-) haemolyticus uraemiás szindróma hiányzik a véres hasmenés tünetek aszinkron manifesztálódása prognózis sokkal rosszabb (mortalitás: 70%) Pathogenesis: prosztaciklin defektus citokin felszabadulás neutrophil aktiváció reaktív oxigén gyökök thrombocyta aktiváció von Willebrandt f. felszaporodás Etiológia: heterogén

20. 90% of pediatric cases due to Shiga toxin-E. coli (O157:H7) • 10% are atypical cases with other causes • of these, 40% pneumococcus origine • 50% disorders of complement • thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) • TTP-HUS spectrum of related disorders • TTP has same manifestations, PLUS … • neurologic involvement • fever ETIOLOGY OF HEMOLYTIC-UREMIC SYNDROME Cochran, JB, 2004, Pediatr Nephrol 19:317-321.

21. HEMOLYTIC-UREMIC SYNDROME CLINICAL SPECTRUM OF TTP-HUS Veyradier, A, 2001, Blood 98:1765-1772.

22. ATYPICAL HUS Other causes of atypical hemolytic-uremic syndrome Other pathogens S. pneumoniae HIV Q fever CMV Staphylococcus Hantavirus Drugs cyclosporine bleomycin tacrolimus cisplatin mitomycin Underlying medical conditions Upshaw-Shulman syndrome MCP deficiency factor H deficiency factor I deficiency cobalamin-C disease Cochran, JB, 2004, Pediatr Nephrol 19:317-321.

23. Légúti infekcióhoz társult HUS Neuraminidázt termelõ baktériumok (pneumococcus, stb.), ricketsiák, vírusok hatására endothel sejtek leukocyták thrombocyták elvesztik szialoprotein tartalmukat a sejtmembránból. Felszínre kerül a Thomsen–Friedenreicht (T)antigén a plazmában jelen van a T-antitest (IgM-típusú) Vvt-k, thrombocyták hemagglutinációját okozza (álpozitív Coombs teszt)

24. ATYPICAL HEMOLYTIC-UREMIC SYNDROME • DRUG-ASSOCIATED • cyclosporine/tacrolimus-associated • mechanism unclear • seen in solid-organ or stem-cell transplantation, and non-transplant • estimated incidence of 1-5% following stem-cell transplantation • no clear dose-response association to risk • usually observed in first 6 months after transplantation • disease can be localized or systemic • events associated with higher rate of graft loss or mortality • therapeutic interventions • treat co-inciting factors (CMV infection) • dose reduction • withhold drug, switch to alternate drug • plasma exchange transfusion • corticosteroids • IVIG • also reported with Campath (alemtuzumab, anti-CD52) Zakarija A, et al, 2005, Semin Thromb Hemost 31:681-690.

25. ATYPICAL HEMOLYTIC-UREMIC SYNDROME • UPSHAW-SHULMAN SYNDROME • congenital deficiency of ADAMTS-13 • protease cleaves vWF multimers • presents at birth with hemolytic anemia and thrombocytopenia • renal involvement develops later in life • inhibitor auto-antibodies to ADAMTS-13 can also cause similar syndrome Brass, L, 2001, Nature Med 7:1177-1178.

26. ATYPICAL HEMOLYTIC-UREMIC SYNDROME • COBALAMIN-C DEFICIENCY • disorder of vitamin B12 (cobalamin) metabolism • hyperhomocysteiemia • methylmalonic aciduria • presents with atypical HUS and neurological symptoms • early onset seizures • hypotonia • developmental delay • retinopathy • macrocytic anemia • neutropenia Tefferi, A, et al, 1994, Mayo Clin Proc 69:181-186.

27. ATYPICAL HEMOLYTIC-UREMIC SYNDROME • FACTOR H DEFICIENCY • thought to account for 10-22% of atypical HUS cases • reported in both familial and sporadic forms • usually presents in infancy or early childhood, but may present in adulthood • one study of 16 FH-deficient patients • 6 with homozygous deficiency • 4 had membranoproliferative glomerulonephritis • 2 had atypical HUS • 10 had heterozygous deficiency • all developed atypical HUS • homozygotes had low levels of FH, C3, FB and CH50 • heterozygotes had low to normal values Dragon-Durey, M-A, et al, 2004, J Am Soc Nephrol 15:787-795.

28. ATYPICAL HEMOLYTIC-UREMIC SYNDROME • FACTOR I DEFICIENCY • reported only in sporadic forms of atypical HUS • in one study, 2 out of 76 patients with atypical HUS had FI deficiency • most reported cases involve heterozygous mutations • no increased susceptibility to infection • homozygous FI deficiency associated with increased infection susceptibility • encapsulated organisms (meningococcus, pneumococcus, hemophilus) • acquired C3 deficiency due to uncontrolled consumption Dragon-Durey, M-A, et al, 2005, Springer Semin Immun 27:359-374. Kavanagh, D, et al, 2005, J Am Soc Nephrol 16:2150-2155.

29. ATYPICALHEMOLYTIC-UREMIC SYNDROME • COMPLEMENT DYSREGULATION • outcomes of atypical HUS • overall 50% of patients develop ESRD • 25% mortality during acute illness • end-stage renal disease • 70% with FH-deficiency HUS develop ESRD or die • >60% with FI-deficiency HUS develop ESRD • 86% with MCP-deficiency HUS remain dialysis-free • 70% had recurrence of HUS Richards, A, 2007, Mol Immunol 44:111-122.

30. Recidiv haemolyticus uraemiás szindróma vesetranszplantáció után orális fogamzásgátlók mellett terhességhez társultan idiopathiásan

31. Familiaris haemolyticus uraemiás szindróma Klinikai tünetek: nincs diarrhoeás prodróma progresszív lefolyás rekurrálhat a transzplantátumban is Szövettan: arterioláris elváltozások orális fogamzásgátlók, terhesség kerülendõ Formái: 1.Napokon-heteken belül még egy családtag megbetegszik. prognózis jó. 2. Két családtag betegsége között több, mint egy év telik el. mortalitás 65%. 3.Autoszom domináns öröklõdés. alacsony C3 komplement, PGI2 defektus.

32. A HUS KEZELÉSE DIALYSIS (pd, hd) VVT TRANSZFÚZIÓ PLAZMAFEREZIS ANTIOXIDÁNS TH. PGI2 INFÚZIÓ, THROMBOCYTA AGGR. GÁTLÓK

33. Address Thrombocytopenia • Transfuse for: • Symptomatic Bleeding • Pre-op for Vascular • Access Devices and Plt < 50k Most would agree to be overly cautious/conservative with plt transfusions, as they provide more substrate for the pathologic process.

34. Primary Treatment • Eculizimab • Cryopoor FFP • Plasmapheresis/ Exchange • Anti-platelet Agents • Anti-coagulants / fibrinolytics • Vitamin E • IVIG • PGI2 Infusion • Lasix with Replacement IVF Experimental Therapies Pts tx’ed with FFP had less cortical necrosis than those without FFP beneficial in non-diarheal HUS FFP contraindicated in pneumococcal HUS HUS ARF is a uriacid nephropathy. Try Lasix 2-3/mg/kg q4hr it is non-uricosuric

37. Újabb terápiás lehetõségek (1) A fokozott oxidatív stressz, csökkent antioxidáns védelmi mechanizmusok alapján E-vitamin kezelés, taurin-trikarboxilsav, von Willebrand-faktorhoz kötõdve megakadályozza a thrombocyták glikoprotein Ib-, IIb- és IIIa-receptoraihoz kapcsolódását.

38. Újabb terápiás lehetõségek (2) Rekombináns von Willebrand-faktor, leszorítva ezzel a nagy von Willebrand-faktor-multimereket a thrombo-cytaglikoprotein Ib-receptorokról. Atípusos, öröklõdõ haemolyticus uraemiás szindróma esetén a graftban való recidíva veszélye miatt az élõ donortól történõ vesetranszplantáció nem ajánlott.

40. KLINIKAI TÜNETEK bizonytalan kezdet aszinkron manifesztáció neurológiai tünetek dominálnak véres széklet ritka gyermekeken ritka prognózisa bizonytalan plazmaferezis hatásos lehet TTP:

41. Terápia • thromboticus thrombocytopeniás purpurában a plazmaferezis elõnyös hatású • terhességben manifesztálódott thrombocitus thrombocytopeniáspurpura esetén, ha az antitrombin III-szint normális, plazmaferezist, ill. a 34. gestatiós hét után a szülés beindítását javasolják • antikoaguláns-fibrinolízist gátló, szteroidterápia sem HUS-ban, sem TTP-ben nem ajánlott kivéve ha komplement defektus van. • prosztaciklininfúzió indikációjáról megoszlanak a vélemények. 3–5 ng/kg/óra adagban alkalmazzák

43. Thromboticus thrombocytopeniás purpura • Láz • haemolyticus anaemia, thrombocytopeniás purpura, fluktuáló neurológiai zavarok aszinkron manifesztációval • kezdetben neurológiai tünetek • az agyi érintettség a thromboticus occlusio következménye • uremia viszonylag ritka, gyakori haematuria, proteinuria • leukocytosis, balra tolt vérkép • gyermekek esetében – a felnőttekhez képest – elvétve fordul elõ

44. Thromboticus thrombocytopeniás purpura Neutrophilaktiváció, proteolitikus enzim- és szabadgyök-felszabadulás, prosztaciklin hiány, thrombocytaaktiváció, lokális thrombosis és fibrindepozíció von Willebrand-faktor-termelés és -felhasználás a thromboticus microangiopathia (TMA) olyan veselaesio, melyben glomerulusokban és arteriolákban thrombusok vannak

45. Patológia 1. Kisgyermekekben • a kapillárisfal megvastagodik, az endothelsejtek duzzadtak • szûkületet vagy elzáródást okoznak • az arteriolaris érintettség rendszerint minimális 2. Nagyobb gyermekek és felnõttek • arteriolaris elváltozások a glomerularis elváltozások mellett • szerepe van a hypertonia kialakulásában • az interlobaris arteriákban thrombusok láthatók intimaoedemával és myointimalis sejtproliferációval • különbözõ stádiumban szervülõ arteriolaris és kapilláris microthrombusok mutathatók ki

47. Thomsen-Friedenreich Ag,HUS, & Hemolysis Pneumococcal Neuraminidase TF TF

48. ARF Hypoxia Nephrotoxins Endothelin Angiotensin Reperfusion: O2 radicals Low Blood Pressure Medullary hypoxia Decreased RBF ATP depletion Capillary leak Cell swelling Destruction F-aktin/integrins Loss of cell polarity Decreased Kf „Medullary congestion” Cell desqumation Decreaased Na+ transport Tubular obstruction Aggregation of THP „Backleak” Activation of TGF Low GFR

50. A haemolyticus uraemiás szindróma patomechanizmusa Verotoxin (E. Coli 0157), shiga toxin neutrophil aktiváció cytokin és szabad oxigén gyök release thrombocyta aktiváció, érfal károsodás, oxidatív haemolysis diffúz intravascularis coagulacio Willebrand-faktor multimer PGI2 defektus (termelés, hatás stimuláló és gátló faktorok) fibrinolysis elégtelensége (plazminogen aktivátor gátlása) vagy: neuraminidase termelö kórokozók sialsav bontása, a vérsejtek és az endothel károsodása neutrophil aktiváció reaktív oxigén gyök release Thomsen Friedenreich antigén felszínre kerül haemaglutináció