Le VALDECOXIB Dynastat ® , Bextra ®

1. Axelle Lesot Thibaut Carpentier Damien Guyon Le VALDECOXIBDynastat®, Bextra®

2. INDICATIONS ● Dynastat® : Parécoxib Sodium (laboratoire Pharmacia) → prodrogue du Valdécoxib → voie IV/IM → traitement à court terme des douleurs post-opératoires ● Bextra® : Valdécoxib (laboratoire Pfizer) → comprimés à 10 et à 20mg → traitement de la polyarthrite rhumatoïde → traitement de l’arthrose → traitement des douleurs associées à la dysménorrhée primaire.

3. Douleurs rhumatismales Couverture du McGrawHill Sports Medicine

4. Douleurs rhumatismales ● Douleur ● Inflammation ● Rigidité des articulations Deux formes communes: ► ostéoarthrose ► polyarthrite rhumatoïde

5. Douleurs rhumatismales ● L’ostéoarthrose: ► la surface du cartilage se ramollit ► le cartilage disparaît peu à peu cartilage Articulation du genou

6. Douleurs rhumatismales ● L’ostéoarthrose: ► Avec la disparition du cartilage les os frottent directement l’un sur l’autre. Provoque: → Inflammation → Douleurs → Rigidité

7. Douleurs rhumatismales ● La polyarthrite rhumatoïde: ► Les tissus sains sont attaqués par le système immunitaire en réponse à un facteur encore inconnu à l’heure actuelle. (facteur génétique? virus?) ► Le revêtement de protection de l’articulation (membrane synoviale) s’épaissit en un pannus synovial, il y a amplification de l’inflammation jusque destruction totale du cartilage. Articulations des doigts Synovium

8. Douleurs rhumatismales ● La polyarthrite rhumatoïde: L’articulation est: → gonflée → douloureuse → déformée Lésions à caractère symétrique et bilatéral

9. PREVALENCE • ► En France: • 9 à 10millions de personnes sont concernées par l’arthrose • 85% de la population âgée de plus de 70 ans souffre d’arthrose • 600000 patients souffrent de polyarthrite rhumatoïde • 75% de ces patients sont des femmes • ► Dans le Monde: • 15% de la population des pays industrialisés souffre d’arthrose (va vraisemblablement augmenter à 20% avec l’augmentation de la prévalence de la surcharge pondérale) • → les patients obèses et certaines branches professionnelles sont particulièrement exposés au risque d’arthrose. • LA PREVALENCE AUGMENTE EN FONCTION DE L’AGE ET DU POIDS

10. DOULEUR ET COX

11. Historique ● 1971: Sir John Vane découvre que l’aspirine inhibe l’enzyme responsable de la synthèse des prostaglandines et démontre que cette inhibition est à la base de l’effet anti inflammatoire de l’aspirine. ● 1991: découverte de l’existence de deux formes différentes de la COX → possibilité de séparer les effets bénéfiques des AINS de leurs effets néfastes. ● Octobre 1999: enregistrement du Rofécoxib (Vioxx®) de Merck aux Etats-Unis.

12. COX-1 COX-2 • Constitutive • Rôle dans le maintien de certaines fonctions physiologiques • Expression dans : - Muqueuse gastrique - Plaquettes - Rein • Inductible (le plus souvent) • Rôle dans l’inflammation • Expression dans les sites inflammatoires • Expression constitutive possible: - Cerveau - Rein- Appareil reproducteur féminin Deux cyclo-oxygénases

13. Acide arachidonique Cyclo-oxygénase PGG2 Péroxydase PGH2 PGD2 PGF2 PGE2 PGI2 TXA2 Rôle des cyclo-oxygénases PG = prostaglandines TXA2 = thromboxane A2

14. STIMULUS INFLAMMATOIRE SENSIBILISATION DOULEUR Inflammation Nocicepteur Nocicepteur COX-2 COX-2 PG PGE2 PGE2 Moelle COX-2 COX-1 La réaction inflammatoire

15. Rôle de la COX-2 dans l’inflammation Articulation du doigt ► Les COX-2 présentes dans l’articulation synthétisent des prostaglandines qui amplifient l’inflammation et la douleur articulaire. ► Les cytokines, les endotoxines, les hormones, les facteurs de croissance et mitogènes sont capables de l’activer. COX-2 Prostaglandines

16. COX-1 ET FONCTION DIGESTIVE COX-1 Prostaglandines ► Comme les COX-2, les COX-1 synthétisent des prostaglandines. Ces dernières contribuent à maintenir l’intégrité de la muqueuse du tube digestif. Muqueuse protectrice Estomac

17. EFFETS DES PROSTAGLANDINES SUR LA MUQUEUSE GASTRIQUE sécrétion H+ production mucus perfusion muqueuse migration des cellules basales vers la lumière (régénérescence de la muqueuse) → synthèse des PG COX-1 dépendante

18. EFFETS DES AINS SUR LA FONCTION RÉNALE synthèse prostaglandines (PGE2, PGI2) = vasoconstriction débit sanguin rénal filtration glomérulaire sécrétion rénine réabsorption tubulaire Na (H20) → augmentation du risque de nécrose medullaire rénale

19. EFFETS DES AINS SUR L’HÉMOSTASE synthèse PGH2synthèse thromboxane A2 agrégation plaquettaire temps de saignement

20. STRUCTURE BIOCHIMIQUE DES CYCLO-OXYGENASES

21. STRUCTURE BIOCHIMIQUE DES CYCLO-OXYGENASES Résidu de sérine en position 529 ► Structure homodimérique ► Chaque dimère: 576 AA ► Deux activités: → cyclooxygénase (COX) → hydroperoxydase (HOX) ► L’acide arachidonique accède au site catalytique par un canal profond, large, hydrophobe. Site catalytique plaquette canal d’accès acide arachidonique

22. STRUCTURE BIOCHIMIQUE DES CYCLO-OXYGENASES ► Fixation d’une molécule d’hème (en vert) sur chaque sous unité ► Le fer héminique va servir d’accepteur d’électron pour oxyder la Tyr-385 et engager la reaction d’oxydation de l’acide arachidonique.

23. STRUCTURE BIOCHIMIQUE DES CYCLO-OXYGENASES

24. INHIBITEURS DE COX2 SUR LE MARCHE:

25. LES MOLECULES DU MARCHE Les anciennes : Rofecoxib (Vioxx®) Merck Celecoxib (Celebrex®) Pfizer Les nouvelles : Etoricoxib (Arcoxia®) Merck Valdecoxib (Bextra®) Pfizer

26. LE « MATCH » CELEBREX® Vs. VIOXX®

27. LE « MATCH » CELEBREX® Vs. VIOXX® ● Celebrex®:AMM en France le 24 Mai 2000, commercialisation dès son admission au remboursement (65%) en Novembre 2000. → il atteint 15% de part de marché dès le moi de Janvier. indications: « soulagement des symptômes dans le traitement de l’arthrose ou de la polyarthrite rhumatoïde ». ● Vioxx®: commercialisation dès Mai 2000 alors qu’il n’est pas encore admis au remboursement et avec pour seule indication: « soulagement des symptômes dans le traitement de l’arthrose ». → admission au remboursement en juillet 2001. ► La part des anti-COX2 au sein des AINS s’est stabilisée à 16%.

28. CHIMIE DU VALDECOXIB

29. CHIMIE DU VALDECOXIB ► Famille des diarylhétérocycles. ► C6H14N2O3S. ► 4-(5-méthyl-3-phényl-1,2-oxazol- 4-yl) benzènesulfonamide. ►PoidsMoléculaire: 314.36g/mol. ► Le noyau du valdécoxib est achiral.

30. MODELE GENERAL: DIARYLHETEROCYCLES R = groupement lipophile Sulfonamide → Méthyl sulfone Activité, puissance Sélectivité Hétérocycle → Optimisation des propriétés pharmacologiques mineures

31. RELATION STRUCTURE/ACTIVITE ► Arg120, Tyr355 et Glu524: (base du canal) ● affinité et orientation ● stabilisation des interactions ► Tyr355, Val523, His90, Arg513: (poche latérale) ● puissance et sélectivité.

32. RELATION STRUCTURE/ACTIVITE ► RSA ↔ conformation de la COX. ► Paramètres: - stériques - électrostatiques - lipophiliques → modèle des coxibs construit sur la structure cristallographique (RX) de l’enzyme. → l’exactitude du modèle prédit l’activité inhibitrice. ► Arg120 (jaune) ► Tyr355 (blanc) ► Tyr385 (orange) ► Arg513 (bleu) ► Val523 (vert) ► Glu524 (rouge)

33. ETUDES PRE-CLINIQUES

34. PROPRIÉTÉS PHARMACOCINÉTIQUES • ► Absorption : • •Après administration de 20 mg de parécoxib (qui se transforme rapidement en valdecoxib au niveau du foie), la Cmax de valdécoxib est obtenue approximativement en : 30 min en IV • 1 heure en IM • 2 heures 15 min per os (20mg de valdecoxib en une dose) • ► Distribution : • •Liaison aux protéines : 98 % environ. • ► Métabolisation : • •1/2 vie plasmatique : environ 22 min. • •Métabolisme hépatique du valdécoxib (principalement voie des CYT P450). • ► Élimination : • •70 % de la dose éliminée dans les urines sous forme de métabolites inactifs. • •Clairance plasmatique du valdécoxib : environ 6 l/h. • •1/2 vie d’élimination du valdécoxib : environ 8 heures.

35. Parécoxib (prodrogue) Valdécoxib (subst. active) O O N N CH3 CH3 Hydrolyse - SO2NH2 COCH2CH3 S O N 2 Na+ Glucuronidation Hydroxylation Métabolite actifhydroxylé Glucuronide (Sulphonamide) Glucuronides PARÉCOXIB, PRODROGUE INJECTABLE DU VALDÉCOXIB

36. TOXICOLOGIE ► Aucun symptôme de surdosage observé chez sujets en bonne santé ayant pris: → 400mg de Valdécoxib en une dose unique. → 200mg de Parécoxib Sodique en IV. ► Cancérogénèse: pas d’effet cancérogène chez le rat et la souris. ► Potentiel mutagène: pas d’effet clastogène (test in vitro dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO)). ► Reproduction: chez le rat → aucun effet sur la fertilité des mâles → diminution réversible de l’ovulation des femelles. ► Tératologie: pas d’effet tératogène chez les rats et les lapins exposés à une concentration 40et 78 fois supérieure, expulsions d’embryons chez le lapin pour les doses les plus élevées.

37. EFFETS INDESIRABLES ► Lors de 12 essais contrôlés vs. Placebo (1543 patients traités par Dynastat®), le taux d’arrêt lié aux effets indésirables était de 5.0% pour Dynastat® vs. 4.3% pour le placebo. → Principaux effets indésirables: (incidence comprise entre 1 et 10%) Troubles gastro-intestinaux : ostéite alvéolaire (alvéolite), dyspepsie, flatulences. Troubles de la peau et des annexes : prurit. Troubles du système nerveux autonome : hypertension, hypotension. Troubles du système urinaire : oligurie. Troubles psychiatriques : agitation, insomnie. Troubles respiratoires : pharyngite, insuffisance respiratoire. → Effets indésirables peu fréquents: (incidence comprise entre 0.1 et 1%) Troubles du métabolisme et de la nutrition : élévation de l’urée sanguine. Troubles des plaquettes, du saignement et de la coagulation : ecchymoses,thrombocytopénie. Troubles gastro-intestinaux : ulcération gastroduodénale

38. EFFETS INDESIRABLES ► Effets survenus lors d’administration de Valdécoxib comme molécule mère: Manifestations cutanées graves: dermite exfoliatrice, Syndrome de Stevens Johnson, nécrolyse épidermique toxique. Réactions d’hypersensibilités: anaphylaxie, angioœdème. Syndrome de Stevens Johnson → bulles, cocardes atypiques

39. INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES ► Acide Acétyl Salicylique: Accroissement du risque d’ulcération et d’autres complications gastro-intestinales. ► Anticoagulants: Risque de complications hémorragiques. ►Inhibiteurs de l’ECA: Diminution des effets anti hypertenseurs. ► Diurétiques thiazidiques: Diminution des effets, dû à l’inhibition de la synthèse des prostaglandines rénales. ► Analgésiques opiacés: Co-administration permet une épargne morphinique d’environ 30%.

40. *p < 0,05 vs placebo Épargne morphinique - 15,6 %avec parécoxib 20 mg IV (n = 61) - 27,8 %avec parécoxib 40 mg IV (n = 65) * * CO-ADMINISTRATION AVEC LES ANALGESIQUES OPIACES 60 50 Consommation totale de morphine à 24 h (moyenne) (mg) 40 30 20 10 0 (n = 63)Placebo43,5 mg (n = 61)Parécoxib 20 mg IVtoutes les 12 h36,7 mg (n = 65)Parécoxib 40 mg IV toutes les 12 h 31,4 mg

41. CONTRE-INDICATIONS ►Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients. ► Antécédents d’hypersensibilité aux sulfamides. ► Antécédents de bronchospasme, de rhinite aiguë, de polypes nasaux, d’urticaire ou de réaction de type allergique déclenchés par la prise d’acide acétylsalicylique ou d’AINS ou d’autres inhibiteurs spécifiques de la COX-2. ► Troisième trimestre de la grossesse et allaitement. ► Ulcère peptique évolutif ou hémorragie gastro-intestinale.

42. PROPRIETES PHARMACEUTIQUES

43. RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES DU DYNASTAT® ● Principe actif: parecoxib sodium. ● Forme pharmaceutique: poudre blanche à blanchâtre pour solution injectable. ● excipients: phosphate de sodium, dibasique heptahydraté, acide phosphorique et/ou hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH).

44. CONDITIONNEMENT Flacon de 40 mg : •Chaque flacon contient 40 mg de parécoxib pour reconstitution. Flacon de 20 mg : •Chaque flacon contient 20 mg de parécoxib pour reconstitution. → reconstitution avec solution de chlorure de sodium (0.9%). DURÉE DE CONSERVATION 3 ans à température ambiante (25° C). POSOLOGIES ET ADMINISTRATION • traitement à court terme des douleurs post-opératoires. → dose d’attaque 40mg (IV/IM) suivie de 20 ou 40mg toutes les 6 à12h si besoin.

45. RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES DU BEXTRA® ● Principe actif: Valdécoxib. ● Forme pharmaceutique: solide blanc à blanc cassé. ● Excipients: lactose monohydraté, cellulose microcristalline, amidon prégélatinisé, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, hypromellose, polyéthylèneglycol, polysorbate 80 et dioxyde de titane. ● Présentation: → BEXTRA 10 mg est un comprimé pelliculé blanc en forme de capsule, marqué en creux « 10 »  d’un côté et « 7815 », numéro de DCI, de l’autre. → BEXTRA 20 mg est un comprimé pelliculé blanc en forme de capsule, marqué en creux « 20 »  d’un côté et « 7815 », numéro de DCI, de l’autre.

46. POSOLOGIES ET ADMINISTRATION ► PAR et arthrose: → 10mg 1fpj ► Dysménorrhée primaire: → 40mg 1fpj ► Populations particulières: → si dysfonctionnement hépatique modéré, diminution des posologies: • 10mg pour PAR et arthrose • 20mg pour dysménorrhée primaire

47. ESSAIS CLINIQUES

48. ESSAIS CLINIQUES Introduction: ► Démonstration de l’efficacité et de l’utilité clinique du Valdecoxib dans de nombreux modèles cliniques de douleurs et d’inflammation associés à la PAR, à l’arthrose et à la dysménorrhée primaire. ► Efficacité chez un large éventail de patients. Un exemple: « évaluation de l’incidence des ulcères gastroduodénaux » ● population de patients arthritiques (sans ulcère en début d’étude). ● 3 essais avec répartition aléatoire. ● durée: 12 à 14 semaines.

49. ESSAIS CLINIQUES ► Comparaison du Valdécoxib, administré à des doses quotidiennes (5 à 80mg), à d’autres agents actifs et également à un placebo. ► Deux études comparatives effectuées. ► Evaluation endoscopique des ulcères gastroduodénaux. Résultats obtenus: Valdecoxib: • incidence plus faible d’ulcères gastroduodénaux que les agents actifs de comparaison (ibuprofène, diclofénac, naproxène). → les différences observées sont statistiquement significatives. • mêmes résultats que le placebo.

50. ESSAIS CLINIQUES « Incidence des ulcères gastroduodénaux objectivés par endoscopie après 12 semaines de traitement chez des patients souffrant d’arthrose» Patients présentant des ulcères à l’endoscopie (%)