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复 习 题. 四环素的不良反应 灰婴综合症的预防. 第四十三章 人工 合成抗菌药. 要 求. 掌握： 喹诺酮抗菌作用及作用机制，临床应用；磺胺类作用及机制；甲氧苄啶作用机制及特点 熟悉： 常用喹诺酮类药物的特点；磺胺类的临床应用及不良反应. 第一节 喹诺酮类药物. 发展简史. 第一代 萘啶酸 （ nalidixic acid) ------ 第一个喹诺酮类药物。已淘汰。. 第二代 吡哌酸 （ pipemidic acid) 对 G-, 仅用于 尿路 及 肠道 感染。. 第三代 氟喹诺酮 (fluoroquinolones).
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复 习 题 四环素的不良反应 灰婴综合症的预防
要 求 • 掌握：喹诺酮抗菌作用及作用机制，临床应用；磺胺类作用及机制；甲氧苄啶作用机制及特点 • 熟悉：常用喹诺酮类药物的特点；磺胺类的临床应用及不良反应
发展简史 第一代 萘啶酸（nalidixic acid) ------第一个喹诺酮类药物。已淘汰。 第二代 吡哌酸（pipemidic acid) 对G-,仅用于尿路及肠道感染。
第三代 氟喹诺酮 (fluoroquinolones) 诺氟沙星 (norfloxacin),又称氟哌酸； 依诺沙星 (enoxacin),又称氟啶酸； 环丙沙星 (ciprofloxacin),又称环丙氟哌酸； 氧氟沙星 (ofloxacin), 又称氟嗪酸； 洛美沙星 (lomefloxacin)； 氟罗沙星 (fleroxacin)又称多氟哌酸； 司氟沙星 (sparfloxacin)； 左氧氟沙星 (levofloxacin)又称可乐必妥、来立信
第四代 莫西沙星 (moxifloxacin)； 吉米沙星 (gemifloxacin)； 加替沙星 (gatifloxacin)； 克林沙星
喹诺酮类(quinolones) 是含有 4-喹诺酮母核的人工合成抗菌药
1、C7 哌嗪环与抗绿脓杆 菌、金葡菌活性有关。(环、诺氟、依诺) 2、 C6 引入氟后，抗菌活性可增强5-100倍 3、N1 引入环丙基，药物在增强抗菌活性的同时，对衣原体，支原体杀菌作用也增强。(环丙、司氟)
4、C7 引入甲基哌嗪环，提高药物的生物利用度和对细菌的穿透性。（氧氟、左氧氟） 5、C7 引入甲基哌嗪环，同时C8 引入氯或氟，则药物生物利用度进一步提高。（洛美、氟罗）。
[抗菌作用] 广谱杀菌药 G-、 G+、铜绿、结核、支原体、衣原体、军团菌、厌氧菌等 抗菌机制 抑制细菌的DNA回旋酶（DNA gyrase)，阻碍DNA的合成。
作用机制 1.与DNA回旋酶A亚基结合G- （-） （+） DNA断裂 形 成 封闭 负超螺旋 正超螺旋 （-） （-） （-） C D B A 抑制DNA回旋酶，阻碍DNA合成
2.抑制拓扑异构酶IVG+ 解环连
[耐药性] 本类间交叉耐药--金葡,肠球,大肠 1.gyrA基因突变—A亚基与药亲和力↓ 与其他抗菌药间无交叉耐药性 原因 2.外膜膜孔蛋白OmpF基因失活—膜通道关闭 3.金葡菌耐药－－Drugs外排
体内过程 1.吸收：po良好 2.分布：广，穿透性好;可入骨、关 节、前列腺 3.代谢与排泄：原形肾排泄（多）
临床应用*** 1.泌尿生殖系感染 2.呼吸道感染 3. 肠道感染与伤寒
1.泌尿生殖系感染: 首选 环丙 、加替、氧氟和内酰胺 铜绿假单孢菌尿道炎-首选环丙沙星 尿路感染、前列腺炎、淋病等疗效好
2.呼吸道感染 左氧氟、莫西、加替+万古霉素 耐青霉素的肺炎链球菌感染 支原体、衣原体肺炎,军团菌病 氟喹诺酮类替代大环内酯
3. 肠道感染与伤寒 志贺菌引起的急,慢性菌痢—首选 沙门菌引起的胃肠炎、食物中毒-首选 伤寒副伤寒--氟喹诺酮、头孢曲松-首选
4、脑膜炎奈瑟菌鼻咽部带菌者 根除治疗 • 5、皮肤软组织、骨组织等感染。
〔不良反应〕*** 1.胃肠反应 2.CNS(↓GABA与R的结合) 兴奋、焦虑、烦躁、惊厥 剂量大、茶碱、NSAID时易发生 3. 皮肤反应及光敏反应 （司氟、氟罗、洛美沙星）
不良反应 4. 软骨损害 关节痛、关节水肿 肌腱炎、肌腱断裂 5. 肝、肾功异常、心脏毒性
禁忌与相互作用** • 儿童,孕乳妇,精神,癫痫病史者不用 • 不与抗酸药,含金属离子药同服 • 慎与茶碱,NSAID合用 • 避免日光直接照射
常用喹诺酮类药物 诺氟沙星(norfloxacin) 氟哌酸 特点：在尿、肠道中浓度高 环丙沙星(ciprofloxacin) 特点：体外抗菌最强，对G-菌作用强 氧氟沙星(ofloxacin) 特点：抗菌作用强，对结核杆菌有效
左氧氟沙星 （levofloxacin ,来立信） 生物利用度极高 抗菌活性环丙超 八五原形尿排泄 难治感染亦良效 尚可治疗结核病 不良反应几最少
【共同特点】 1、抗菌作用 （1）抗菌谱广： （2）作用机制独特（抑DNA回旋酶），与其他抗菌药无明显交叉耐药性 （3）半衰期较长 2、给药途径广（口服、注射均可） 3、生物利用度较高，通透性较好 4、不良反应较小
H H N N SO2 R2 R1 对氨基苯磺酰胺 第二节 磺胺类抗菌药 （sulfonamides)
抗菌作用** 1、抑菌药，抗菌谱较广，对多种G+菌（溶、肺等）和G-菌（脑、淋、流、鼠等）均有抑制作用。 2、某些磺胺药对伤寒杆菌如（SMZ）、对绿脓杆菌（SML 、SD-Ag) 也有效。 3、但对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效。
〔抗菌机制〕 磺胺药 二氢叶酸还原酶 四氢叶酸 对氨苯甲酸 二氢叶酸 二氢叶酸合成酶 + 叶酸还原酶 一碳基团 二氢喋啶 × 活化型 四氢叶酸 叶酸 对磺胺类敏 感的细菌 人及动物 一碳转移酶 嘌呤 嘧啶
通过抗菌机制，提示以下问题： 1.人体细胞叶酸代谢不受影响； 2.及时清除坏死组织； 3. 需大剂量、足疗程使用药物； 4.忌与普鲁卡因配伍使用。
耐药机制 1、基因突变或质粒介导产生耐药性。 2、产生较多的PABA。 3、直接利用外源性叶酸。 4、产生二氢蝶酸合酶 5、降低细菌对药物的通透性。
体内过程** 1、吸收分布： 2、代谢：肝脏代谢，主要方式是游离氨基乙酰化，失去抗菌作用。乙酰化物在尿中的溶解度一般均较低，尿液呈酸性时易在肾小管析出结晶，损伤肾脏。在碱性溶液中溶解度高。
临床应用*** 全身感染的治疗，如：泌尿系感染、流行性脑脊髓膜炎、呼吸道感染等 如：（SD + 链） 可治疗鼠疫 复方新诺明（ SMZ + TMP ）伤寒、尿 路、呼吸道等感染
防治措 施??? 不良反应 1. 肾损害 机理：尿中浓度高,溶解度低，易结晶； 表现：结晶尿、血尿、管型尿； ① 服等量NaHCO3，以增加溶解度 ② 多饮水，加速排泄 ③ 定期进行尿常规检查
2.血液系统反应 3.过敏反应,本类交叉过敏 • 其它 :CNS反应, • 消化道反应;肝损,急性坏死 ×不用:早产儿,新生儿,孕乳妇
二 、治疗肠道感染的磺胺药 柳氮磺吡啶（sulfasalazine,SASP） 。 特点： po→小肠远端和结肠 分解:磺胺吡啶+5-氨基水杨酸盐； 抗菌 抗炎免疫抑制
柳氮磺吡啶 适于治疗:急,慢性溃疡性结肠炎 节段性回肠炎 长用:易恶心，呕吐,皮疹,药热,Wbc↓精子活力↓
三、外用磺胺药 磺胺米隆（sulfamylon,SML，甲磺灭脓） 适用于烧伤和创伤后感染。局部刺激性强。
磺胺嘧啶银（sulfadiazine silver， SD-Ag ） 对绿脓杆菌作用强，适用于二度或三度烧伤。 磺胺醋酰钠（sulfacetamide, SA-Na） 用于沙眼，结膜炎和角膜炎等。
总 结 1、抗菌谱较广 2、某些感染有显效：流脑（SD）伤寒（SMZ+TMP） 3、使用方便（口服制剂），稳定性强 缺点： 1、不良反应较多：肾损害，过敏、血系统损害。 2、抗菌活性不高，易耐药且存在交叉耐药性
第三节 甲氧苄啶（trimethoprim, TMP) 抑制细菌的二氢叶酸还原酶
抗菌机制 TMP 磺胺 四氢叶酸 对氨苯甲酸 二氢叶酸 二氢叶酸还原酶 二氢叶酸合成酶 + 一碳基团 二氢喋啶 × × 活化型 四氢叶酸 对磺胺类敏 感的细菌 一碳转移酶 嘌呤 嘧啶
磺胺类 TMP × × 磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用？ ①↑抗菌作用 ②↑抗菌谱 ③ 延缓耐药性 PABA 四氢叶酸 二氢叶酸 + 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 一碳基团 二氢喋啶 嘌呤 嘧啶
甲硝唑（metronidazole，灭滴灵） 1.抗厌氧菌:尤对脆弱类杆菌敏感 用于:口腔、腹腔、女性生殖器、 下呼吸道、骨和关节等部位感染 HP,假膜性肠炎
2.抗阿米巴： 直接杀灭阿米巴大滋养体 治疗急性阿米巴痢疾和 肠外阿米巴最好.
肠腔内 脱囊而出 人口感染包囊 小滋养体 侵入肠壁 随宿主肠内容下移 阿米巴痢疾 大滋养体 排包囊者 甲硝唑 肠外阿米巴 血、肝
3.抗滴虫 PO 出现于阴道分泌物、精液中 通常一剂2g; 不能耐受者, 250mg tid 7d 4.抗贾第鞭毛虫 目前最有效药物. 成人250 mg,儿童10~15mg,tid
不良反应 1.胃肠反应,口腔金属气味 2.干扰乙醇代谢 3.啮齿动物致癌、致突变； 孕早期禁用 4.头晕、肢体麻木－应停药
